2017 Fiscal Year Annual Research Report
先天性大脳白質形成不全症の新規細胞病態：ER-Golgi体輸送障害
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16H05361
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
井上 健 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第二部, 室長 (30392418)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小坂 仁 自治医科大学, 医学部, 教授 (90426320)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 細胞病態 / ペリツェウス・メルツバッハー病 / 小胞体ストレス / 輸送障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、髄鞘膜蛋白質PLP1のアミノ酸置換変異により中枢神経系の髄鞘形成不全を呈するPelizaeus-Merzbacher病（PMD）を引き起す新規の細胞病態機序を解明することを目的とする。従来言われてきた変異体PLP1蛋白質の病態はとして小胞体ストレスによって細胞に起こるunfolded protein response（UPR）の破綻による細胞死以外の細胞病態の介在が示唆されている。最近我々はUPRとは別に、変異体PLP1が他の正常な膜蛋白質や分泌蛋白質の輸送を障害する可能性を見出した。そこで、本研究では変異体PLP1がER-Golgi体輸送経路を障害することにより、細胞の恒常性維持に必要な蛋白質の輸送が障害されるという新たな病態モデルを提唱し、このモデルの検証とその細胞分子機序の解明を行う。本研究では、PMDの新規病態機序を明らかにするために、PLP1のアミノ酸置換変異体を用いて、HeLa細胞などの不死化細胞、マウスオリゴデンドロサイト（OLs）初代培養細胞、PMDモデルマウス、ヒトPMD患者由来iPS細胞を用いた細胞生物学的手法を用いた解析を実施する。昨年度に引き続き、変異体PLP1の分泌経路障害作用はどのような分子機序を介するのかについての検討を行った。これまでERからGolgi体への順方向の輸送経路において、ER exit siteにおける足場形成には異常はないものの、COPII小胞の形成の障害が起こるが示唆されたが、蛍光VSVGによるERからGolgi体への輸送が著明に障害されることを可視化することができた。またこの障害に細胞内カルシウム濃度の調整障害が関与していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
変異体PLP1によるグローバルな細胞内輸送障害の誘導に関する分子機序が明らかになってきた。この分子機序をまず細胞レベルの検証で明らかにした後に、モデル動物、患者由来細胞での検証に進む予定である。概ね、順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
変異体PLP1がCOPII小胞の形成に障害を来し、ER-Golgiの順方向輸送の可視化にて、ER-Golgiの順方向輸送が障害されることを証明した。これは変異体PLP1に関する新規の細胞病態と考えられる。また変異体PLP1がCOPII小胞の形成を障害する分子機序への足がかりとして、細胞内カルシウムの変化が関与する可能性が示唆されたので、今後この分子機序を明らかにしていく計画である。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] A patient with peripheral demyelinating neuropathy, central dysmyelinating leukodystrophy, Waardenburg syndrome, and severe hypoganglionosis associated with a novel SOX10 mutation.2018
Author(s)
Akutsu Y, Shirai K, Takei A, Goto Y, Aoyama T, Watanabe A, Imamura M, Enokizono T, Oto T, Hori T, Suzuki K, Hayashi M, Masumoto K, Inoue K.
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Journal Title
Am J Med Genet Part A.
Volume: 176
Pages: 1195-1199
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants.2017
Author(s)
Kubo K, Deguchi K, Nagai T, Ito Y, Yoshida K, Endo T , Benner S , Shan W , Kitazawa A, Aramaki M , Ishii K , Shin M , Matsunaga Y , Hayashi K , Kakeyama M , Tohyama C , Tanaka KF, Tanaka K , Takashima S, Nakayama M, Itoh M , Hirata Y, Antalffy B, Armstrong DD, Yamada K, Inoue K, Nakajima K.
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 2
Pages: e88609
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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