2018 Fiscal Year Annual Research Report
Impaired ER-Golgi trafficking as a novel cellular pathology for Pelizaeus-Merzbacher disease
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16H05361
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
井上 健 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第二部, 室長 (30392418)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小坂 仁 自治医科大学, 医学部, 教授 (90426320)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 細胞病態 / ペリツェウス・メルツバッハー病 / 小胞体ストレス / 輸送障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、髄鞘膜蛋白質PLP1のアミノ酸置換変異により中枢神経系の髄鞘形成不全を呈するPelizaeus-Merzbacher病（PMD）を引き起す新規の細胞病態機序を解明することを目的とする。従来言われてきた変異体PLP1蛋白質の病態はとして小胞体ストレスによって細胞に起こるunfolded protein response（UPR）の破綻による細胞死以外の細胞病態の介在が示唆されている。最近我々はUPRとは別に、変異体PLP1が他の正常な膜蛋白質や分泌蛋白質の輸送を障害する可能性を見出した。そこで、本研究では変異体PLP1がER-Golgi体輸送経路を障害することにより、細胞の恒常性維持に必要な蛋白質の輸送が障害されるという新たな病態モデルを提唱し、このモデルの検証とその細胞分子機序の解明を行う。本研究では、PMDの新規病態機序を明らかにするために、PLP1のアミノ酸置換変異体を用いて、HeLa細胞などの不死化細胞、マウスオリゴデンドロサイト（OLs）初代培養細胞、PMDモデルマウス、ヒトPMD患者由来iPS細胞を用いた細胞生物学的手法を用いた解析を実施する。本年度は、変異体PLP1の分泌経路障害作用はどのような分子機序を介するのかについての検討を引き続き行った。これまでCOPII小胞の形成の障害が起こることを示したが、この原因としてIP3Rを介した細胞内カルシウム濃度の調整障害が関与していることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Clinical and genomic characterization of seven novel PLP1 deletion cases reveals large-deletion syndrome specific to female cases.2018
Author(s)
H. Hijazi, G.M. Hobson, L. Bernardini, S.S. Mar, M.A. Manning, A. Hanson-Kahn, C. Gonzaga-Jauregui, P. Simons, K. Sperle, F.S. Coelho, J.A. Lee, P. Fang, S.W. Cheung, K. Inoue, D. Pehlivan, J.R. Lupski, C.M.B Carvalho
Organizer
The American Society of Human Genetics Annual Meeting 2018
Int'l Joint Research
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