2018 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of intracellular activation sites of mutated tyrosine kinases in tumor cells and drug development based on the cellular localization
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16H05419
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
西田 俊朗 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 病院長 (40263264)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小幡 裕希 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)
黒川 量雄 国立研究開発法人理化学研究所, 光量子工学研究センター, 専任研究員 (40333504)
眞鍋 史乃 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 専任研究員 (60300901)
安永 正浩 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (80450576)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 消化管間質細胞腫 / Kitチロシンキナーゼ / イマチニブ / ゴルジ体 / 細胞内イメージング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、我々は、消化管間質細胞腫 (gastrointestinal stromal tumor: GIST) の主な原因であるKitチロシンキナーゼの活性化変異体がゴルジ体に局在し、そこをシグナルの場とすることを報告した (Oncogene, 2017; Cancer Lett., 2018)。本年度は、GIST治療薬として用いられる分子標的薬イマチニブの分布がターゲットであるKitの局在と一致するのかを検討した。
イマチニブに蛍光分子 (NBD, BODIPY) を付加し、in vitroでのライブイメージングをおこなった結果、予想外に、大部分のイマチニブの分布はゴルジ様に見えず、核周辺領域に蓄積していた。さらに、イマチニブ抗体による免疫染色でも同様の結果を得た。イマチニブとKitとの局在を比較したところ、両者の大部分は共局在しなかった。イマチニブが細胞内に取り込まれる過程を生細胞観察したところ、エンドサイトーシスの関与は否定され、別機序で細胞膜を通過し核周辺に移行していることが示唆された。核周辺のイマチニブに関して、詳細に解析した結果、イマチニブはリソソームの細胞質側の膜へ集積することが明らかになった。一方で、変異KITキナーゼの阻害はある程度ゴルジで生じており、これらを総合する、投与したイマチニブで、細胞内ターゲットに届いている阻害剤は、ごく一部であり、細胞内分布の点において、分子標的薬の改善点の余地が多く残されていることを示唆する。
今後、イマチニブが分布する詳細なオルガネラを確認し、Kitのシグナルの場であるゴルジ体周辺に至るイマチニブが、全体のどの程度の割合で、また、どの程度がゴルジ以外の画分に分布しているのかを明確にしたい。さらに、他の分子標的治療薬での検討を重ね、最終的には、ターゲットへの効率的な送達を試みる予定である。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Large-Scale, Prospective Observational Study of Regorafenib in Japanese Patients with Metastatic Colorectal Cancer in a Real-World Clinical Setting.2019
Author(s)
Yamaguchi K, Komatsu Y, Satoh T, Uetake H, Yoshino T, Nishida T, Yamazaki N, Takikawa H, Morimoto T, Chosa M, Sunaya T, Hamada Y, Muro K, Sugihara K.
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Journal Title
Oncologist
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] SOCS1 gene therapy has antitumor effects in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor cells through FAK/PI3 K signaling.2018
Author(s)
Sugase T, Takahashi T, Serada S, Fujimoto M, Ohkawara T, Hiramatsu K, Nishida T, Hirota S, Saito Y, Tanaka K, Miyazaki Y, Makino T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Nakajima K, Hanasaki K, Kishimoto T, Mori M, Doki Y, Naka T.
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Journal Title
Gastric Cancer
Volume: 21
Pages: 968-976
DOI
Peer Reviewed
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