2017 Fiscal Year Annual Research Report
A novel therapeutic strategy for aortic dissection
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16H05428
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
青木 浩樹 久留米大学, 循環器病研究所, 教授 (60322244)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466)
大野 聡子 久留米大学, 医学部, 助教 (80569418)
古荘 文 久留米大学, 医学部, 助教 (80597427)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 大動脈解離 / 細胞増殖 / mTOR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウスモデルにおいてラパマイシンの前投与は大動脈解離の発症を完全に阻止した。さらに、大動脈壁の脆弱性が既に惹起された後からラパマイシンを投与すると解離の進展は抑制された。このことから、mTOR経路は解離の発症および進展のいずれでも重要な役割を果たすことが示された。
マウス解離モデルにおいて、解離発症に際して発現が変化する遺伝子について発現制御ネットワークを同定した。ネットワークでは細胞周期、炎症関連、細胞遊走、筋細胞分化に関わる遺伝子群が、それぞれ発現クラスターを形成することを見出した。解離刺激は細胞周期、炎症関連遺伝子発現を促進し、細胞遊走、筋細胞分化に関わる遺伝子群を抑制した。mTOR阻害薬であるラパマイシンは細胞周期関連遺伝子群の増加を抑制し細胞遊走、筋細胞分化関連遺伝子をさらに抑制する一方、炎症応答には大きな影響を与えなかった。
解離病態におけるmTOR経路の役割をさらに明らかにするために、大動脈サンプルのウェスタンブロットによりタンパクレベルの発現解析を行った。解離刺激は、細胞周期を司るG1サイクリン（Cyclin D3）の発現、炎症制御因子JnkおよびStat3の活性、細胞外マトリックスおよび平滑筋細胞文化を制御するSmad2の活性、そしてmTORの活性を亢進させた。ラパマイシンは解離刺激によるCyclin D3発現およびmTOR活性化を抑制したが、炎症経路であるJnk活性を抑制しなかった。興味深いことにStat3活性はラパマイシン投与でさらに亢進した。平滑筋細胞分化マーカーであるミオシン重鎖アイソフォームSM2の発現は解離刺激では明らかな変化を示さなかったがラパマイシンで増加し、mTOR経路が平滑筋分化に関与することを示唆した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画に沿ってmTORを中心とする解離病態の解明を進めた。mTORが解離発症に果たす役割とともに大動脈壁の破壊進展に果たす役割を検討し、発症、進展双方に関与することを明らかにした。mTORによる解離病態制御を遺伝子発現ネットワークの観点から解析し、病態に関与する発現モジュールを同定した。さらにタンパク発現の双方から検討し、遺伝子発現ネットワークから得られた結論を支持するデータを得た。
マウス解離モデルにおけるトランスクリプトーム・ネットワーク解析の結果は、細胞増殖、筋肉細胞分化が解離病態の根幹であるという予想外の可能性を示唆する。タンパク発現解析もこのトランスクリプトーム解析の解釈を支持する結果を示した。これらのデータから、炎症を中心とする現在の解離病態理解のパラダイムを変える可能性がある重要な知見が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
解離好発部位における細胞増殖、平滑筋細胞分化、Stat3活性化の空間的相関からこれらの関連の具体像を追求する。mTOR作動薬投与により病態に介入することで、mTORを中心とした病態制御機構の解明を進める。解離刺激およびmTOR作動薬による介入の有無における大動脈壁の機械特性の変化を、血管強度測定装置および超音波による血管ストレイン解析から明らかにする。ヒト解離組織においてmTOR系の活性を組織染色で解析する。マウス解離モデル解析から同定される解離制御因子（細胞増殖、分化に関わる因子）の挙動を明らかにし、mTOR作動薬による介入による変化を明らかにする。マクロファージおよび血管平滑筋細胞の伸展培養系において、同様に解離制御因子の挙動を明らかにし、mTOR作動薬による介入による変化を明らかにすることで解離病態の本質に迫る。
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[Journal Article] Involvement of B Cells, Immunoglobulins, and Syk in the Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm2018
Author(s)
Furusho A, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nishihara M, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Imaizumi T, Hiromatsu S, Akashi H, Tanaka H, Fukumoto Y
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Journal Title
J Am Heart Assoc
Volume: 7
Pages: e007750
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Characterization of SMAD2 Activation in Human Thoracic Aortic Aneurysm2018
Author(s)
Fukuda H, Aoki H, Yoshida S, Tobinaga S, Otsuka H, Shojima T, Takagi K, Fukumoto Y, Akashi H, Kato S, Tanaka H
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Journal Title
Ann Vasc Dis
Volume: 11
Pages: 112-119
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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