A novel therapeutic strategy for aortic dissection

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H05428
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 青木 浩樹 久留米大学, 循環器病研究所, 教授 (60322244)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466) ; 大野 聡子 久留米大学, 医学部, 助教 (80569418) ; 古荘 文 久留米大学, 医学部, 助教 (80597427)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 大動脈解離 / mTOR / ラパマイシン / 細胞周期 / 平滑筋

Outline of Annual Research Achievements

大動脈解離研究を発展させるため、再現性の高いマウスモデルを開発した。このモデルにおいて様々な分子介入を加え、ベイジアン・ネットワーク解析を行った結果、約850遺伝子からなる解離関連遺伝子ネットワークが得られた。密接に関連して制御される遺伝子群の発現クラスターがさらにネットワークを形成しており、各発現クラスターは細胞周期、炎症応答、細胞遊走、細胞サイズ、細胞外マトリックス、筋細胞分化制御に関わる遺伝子群で構成されていた。
解離易発症性であるヒト大動脈２尖弁患者の大動脈における遺伝子発現を正常３尖弁の大動脈と比較した。解離易発症大動脈ではチロシンキナーゼ/mTOR経路活性化を示唆する遺伝子発現パターンが認められた。正常大動脈ではmTOR経路の主要分子AKTの活性化は認められなかったが、解離易発症大動脈では中膜外側でAKTが活性化していた。
マウス解離モデルにmTOR複合体1 (TORC1) の阻害薬ラパマイシンを投与したところ、解離発症は完全に抑制され、細胞周期遺伝子群の発現クラスターが選択的に抑制された。解離発症後のラパマイシン投与では大動脈壁破壊は抑制された。これまでに我々が同定した解離関連シグナル経路（JNK、JAK/STAT、TGFβ/Smad、サイクリン/CDK）の活性を検討したところ、ラパマイシンはサイクリン/CDKを選択に抑制し、平滑筋細胞選択的にJAK/STAT経路を活性化した。
以前我々は平滑筋 STAT経路が大動脈保護的に働くことを明らかにしており、その活性化がラパマイシンによる大動脈解離阻止メカニズムに一つであることが示唆された。
以上より、mTOR経路 (TORC1) は解離発症および破壊進行の双方で重要な役割を果たしており、その阻害は細胞周期抑制と平滑筋保護メカニズム活性化により解離を阻止することが示された。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Role of Macrophage Socs3 in the Pathogenesis of Aortic Dissection (2018)
  • Author(s): Ohno-Urabe S, Aoki H, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Yasukawa H, Imaizumi T, Akashi H, Tanaka H, Fukumoto Y
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: 7 Pages: e007389
  • DOI: doi: 10.1161/JAHA.117.007389.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cytokine Profile of Human Abdominal Aortic Aneurysm: Involvement of JAK/STAT Pathway (2018)
  • Author(s): .Ohno T, Aoki H, Ohno S, Nishihara M, Furusho A, Hiromatsu S, Akashi H, Fukumoto Y, Tanaka H
  • Journal Title: Ann Vasc Dis Volume: 11 Pages: 84-90
  • DOI: 10.3400/avd.oa.17-00086
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Propagation-based phase-contrast synchrotron imaging of aortic dissection in mice: from individual elastic lamella to 3D analysis (2018)
  • Author(s): Logghe G, Trachet B, Aslanidou L, Villaneuva-Perez P, De Backer J, Stergiopulos N, Stampanoni M, Aoki H, Segers P
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 8 Pages: 2223
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20673-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Involvement of B Cells, Immunoglobulins, and Syk in the Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • Author(s): Furusho A, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nishihara M, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Imaizumi T, Hiromatsu S, Akashi H, Tanaka H, Fukumoto Y
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: 7 Pages: e007750
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.007750
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characterization of SMAD2 Activation in Human Thoracic Aortic Aneurysm (2018)
  • Author(s): Fukuda H, Aoki H, Yoshida S, Tobinaga S, Otsuka H, Shojima T, Takagi K, Fukumoto Y, Akashi H, Kato S, Tanaka H
  • Journal Title: Ann Vasc Dis Volume: 11 Pages: 112-119
  • DOI: 10.3400/avd.oa.17-00114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of the AKT Pathway in the Ascending Aorta With Bicuspid Aortic Valve (2018)
  • Author(s): Hirata, Y. Aoki, H. Shojima, T. Takagi, K. Takaseya, T. Akasu, K. Tobinaga, S. Fukumoto, Y. Tanaka, H.
  • Journal Title: Circ J Volume: 82 Pages: 2485-2492
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1465
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Focal Adhision Kinase Promotes the Fatal Destruction of Aortic Wall in Aortic Dissection in Mice (2018)
  • Author(s): Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Protective Role of Syk in Pathogenesis of Aortic Dissection in Mice (2018)
  • Author(s): Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of spleen tyrosine kinase in inflammation-related pathways in human abdominal aortic aneurysm tissue (2018)
  • Author(s): Kanamoto R, Furusho A, Aoki H, Otsuka H, Shintani Y, Hiromatsu S, Fukumoto Y and Tanaka H
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Overactivation of macrophage promotes aortic dissection through the induction of Ink4a/Arf and impairment of smooth muscle proliferation in mouse aorta (2018)
  • Author(s): Ohno-Urabe S, Aoki H, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • Organizer: ESC Congress 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MRTF-A mediates aortic smooth muscle cell apoptosis and inflammatory response to develop aortic dissection (2018)
  • Author(s): Ito S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • Organizer: ESC Congress 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] High salt and IL-17 synergistically worsen aortic dissection by dysregulation of extracellular matrix. (2018)
  • Author(s): Nishida N, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • Organizer: 第82回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Stat3 in smooth muscle cells prevent the progression of AD by reinforcing the physical strength of aortic walls (2018)
  • Author(s): Hirakata S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • Organizer: 第82回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Involvement of B cell/Syk Axis in Development of Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • Author(s): Furusho A, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • Organizer: 第82回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Macrophage Stat3 Exacerbates Aortic Dissection through Dysregulated Differentiation of Macrophages and Smooth Muscle Cells (2018)
  • Author(s): Ohno-Urabe S, Aoki H, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • Organizer: 第82回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] MRTF-A Mediates Development of Aortic Dissection Through Aortic Smooth Muscle Cell Apoptosis and Inflammatory Response (2018)
  • Author(s): Ito S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • Organizer: 第82回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] mTOR regulates development and progression of aortic dissection (2018)
  • Author(s): Hayashi M, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hashimoto Y, Majima R, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • Organizer: The 1st JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Myocardin-related transcription factor-A promotes development of aortic dissection (2018)
  • Author(s): Ito S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • Organizer: The 1st JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Focal adhision kinase promotes fatal destruction of aortic wall in aortic dissection in mice (2018)
  • Author(s): Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • Organizer: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The role of Syk in pathogenesis of aortic dissection (2018)
  • Author(s): Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • Organizer: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腹部大動脈瘤と大動脈解離の病態 (2018)
  • Author(s): 青木浩樹
  • Organizer: 中性脂肪学会第2回学術集会
  • Invited
• [Presentation] Molecular Pathology of Aortic Dissection (2018)
  • Author(s): 青木浩樹, 大野聡子, 平方佐季
  • Organizer: 日本顕微鏡学会第74回学術講演会
  • Invited
• [Presentation] 大動脈疾患の分子病態：オーバービュー (2018)
  • Author(s): 青木浩樹,
  • Organizer: 第59回日本脈管学会総会
  • Invited
• [Presentation] 大動脈解離の分子病態における mTOR の役割 (2018)
  • Author(s): 堀真貴子
  • Organizer: 第59回日本脈管学会総会
  • Invited