2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new drugs targeting receptor-associated protein system for ocular disorders
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16H05484
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
石田 晋 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10245558)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
周東 智 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (70241346)
神田 敦宏 北海道大学, 医学研究院, 特任講師 (80342707)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 受容体結合プロレニン系 / (プロ)レニン受容体 / レニン・アンジオテンシン系 / 血管新生 / 網脈絡膜疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生活習慣病や加齢に伴って発症・進行する網膜疾患(加齢黄斑変性や糖尿病網膜症など)や心・腎臓疾患(糖尿病性腎症な ど)は、高齢化社会の我が国においては重要な問題である。これらの疾患は生活習慣病に合併した血管症であり、病理的血管 新生により組織傷害が起こる。このため、血管新生の前駆段階である炎症病態に早期介入する治療戦略の確立は、喫緊の社会 的急務である。これまでに我々は、受容体結合プロレニン系(RAPS)が網脈絡膜疾患の分子病態を制御し、生活習慣病にお ける臓器障害に関与することを報告してきた。RAPSは、眼組織のみならず腎臓や心臓などの病態モデルにおいても認めら れ、(プロ)レニン受容体を中心としたRAPSは生活習慣病における臓器保護のための共通の創薬ターゲットとして注目され ている。また、最近、我々は臨床検体を用いた解析の結果、慢性炎症・血管新生が背景に存在する糖尿病網膜症などの病態形 成においてRAPSが重要であることを示した。 そこで、本研究ではRAPSに対する特異的機能阻害薬を核酸有機化学を応用した核酸医薬、および配座制御に基づく医薬分 子設計法の技術を駆使して開発し、複数の創薬を視野に入れた基盤研究を展開する。さらに網脈絡膜疾患動物モデルを用い、 新規RAPS阻害剤により慢性炎症病態を抑制する治療戦略の確立を目指す。また、それにあわせ硝子体注射に代わりうる後眼 部薬物送達システム[科研費 基盤(B) 24390392にて一部開発中]を利用した前臨床試験を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RNA干渉と核酸有機化学の技術を駆使して新規に開発した(プロ)レニン受容体に対する特異的機能阻害薬[(P)RR-XshRNA] を、レーザー誘導脈絡膜血管新生モデルマウスに投与して、real-time PCR法、イムノブロット法や免疫組織染色法などで解 析し、その病態抑制効果を検討した。 結果、(P)RR-PshRNA投与により脈絡膜血管新生の形成や脈絡膜組織における線維化関連分子(コラーゲンタイプI、トランスフォーミング増殖因子β、フィブロネクチンなど)の遺伝子発現の抑制が認められた。 疾患モデル動物において(P)RR-PshRNAにより眼病態の抑制効果が認められたことより、今後、加齢黄斑変性などに対する 新たな分子標的療法となると示唆される。
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| Strategy for Future Research Activity |
特異的機能阻害薬[(P)RR-XshRNA] の適応拡大を目指し、さらに新たなモデル動物での病態抑制効果や既存薬との比較などを検討する。
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[Journal Article] Clinical Features of Japanese Patients With Anti-α-enolase Antibody?Positive Autoimmune Retinopathy: Novel Subtype of Multiple Drusen2018
Author(s)
Ando R, Saito W, Kanda A, Kase S, Fujinami K, Sugahara M, Nakamura Y, Eguchi S, Mori S, Noda K, Shinoda K, Ishida S
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Journal Title
American Journal of Ophthalmology
Volume: 196
Pages: 181～196
DOI
Peer Reviewed
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