2017 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of the novel niche factor implicated in cancer stem cell maintenance in tumor stroma.
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16H06257
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
石本 崇胤 熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00594889)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 胃癌 / 腫瘍間質 / 慢性炎症 / 癌幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Diffuse-type胃癌は間質との相互作用が強く、腹膜播種やがん性リンパ管症などの切除不能な転移を引き起こしやすい。腫瘍間質に存在する細胞の中でCancer Associated Fibroblasts (CAFs)は、サイトカインや成長因子などの液性因子を分泌し、腫瘍進展・転移に関わる事が報告されている。本研究の目的は、胃癌組織中の間質中に存在する CAFsの遺伝子異常や癌細胞との相互作用に関する重要な分子を最新のゲノム解析テクノロジーを用いて明らかにする事であった。シークエンシングデータの統合解析から得られた候補遺伝子RHBDF2についてgain of function、loss of functionの細胞を構築し機能解析をおこなった。さらに免疫不全マウスへのxenograftモデルによる検証も並行しておこなうことで、生体内での腫瘍形成、浸潤・転移能についても合わせて評価した。胃癌組織における候補遺伝子の発現解析に加えてコホートデータを用いて、網羅的解析から得られた知見の臨床的意義について評価した。胃癌組織の間質中CAFsに依存する新しい胃癌浸潤メカニズムを見出し研究成果を報告している（Ishimoto et.al. Gastroenterology. 2017 Jul;153(1):191-204.）。さらに炎症性サイトカイン刺激をおこなったCAFsの網羅的な遺伝子発現解析の結果から、CAFsは様々な分泌タンパク質や細胞外小胞を産生することを見出している。今後はこれまでの研究結果に基づいて、CAFs由来因子によって引き起こされる胃癌特性の変化、とくに抗がん剤抵抗性などの癌幹細胞性に与える影響について検討を行なっていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画時から現在までDuke-NUS Graduate Medical School Singaporeと熊本大学のそれぞれの研究組織が得意とする研究手法を活かした共同研究を展開する事が出来ている。胃癌組織の間質中CAFs特異的に発現するRHBDF2遺伝子を同定し、CAFsに依存する新しい胃癌浸潤メカニズムを見出し消化器病学のトップジャーナルに研究成果を報告した（Ishimoto et.al. Gastroenterology. 2017 Jul;153(1):191-204.）。現在はCAFsによって引き起こされる治療抵抗性メカニズムについての研究を展開している。また、研究の成果は日本国内の複数の全国学会、北京で開催された国際胃癌学会、アメリカ癌学会総会にて報告をおこなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究結果から、CAFsにおいてTGF-βシグナルを調節しているRHBDF2発現誘導に関わる炎症性サイトカイン(TNFα＋IL-1α＋IL-1β)を同定した。腫瘍炎症環境において、CAFsは様々な分泌タンパク質や細胞外小胞を産生することを見出しており、今後はCAFs由来因子によって引き起こされる胃癌特性の変化、とくに抗がん剤抵抗性などの癌幹細胞性に与える影響について検討を行なっていく予定である。
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[Journal Article] Downregulation of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase by interleukin-1β from activated macrophages leads to poor prognosis in pancreatic cancer.2018
Author(s)
Arima K, Komohara Y, Bu L, Tsukamoto M, Itoyama R, Miyake K, Uchihara T, Ogata Y, Nakagawa S, Okabe H, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H, Ishimoto T.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 109(2)
Pages: 462-470
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Activation of transforming growth factor beta 1 signaling in gastric cancer-associated fibroblasts increases their motility, via expression of rhomboid 5 homolog 2, and ability to induce invasiveness of gastric cancer cells.2017
Author(s)
Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Lin SJ, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P.
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Journal Title
Gastroenterology.
Volume: 153(1)
Pages: 191-204
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Colorectal Cancer stem cells acquire chemoresistance through the upregulation of F-box/WD repeat-containing protein 7 and the consequent degradation of c-Myc.2017
Author(s)
Izumi D, Ishimoto T, Miyake K, Eto T, Arima K, Kiyozumi Y, Uchihara T, Kurashige J, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Goel A, Tan P, Baba H.
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Journal Title
Stem Cells.
Volume: 35(9)
Pages: 2027-2036
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nrf2 promotes oesophageal cancer cell proliferation via metabolic reprogramming and detoxification of reactive oxygen species.2017
Author(s)
Kitano Y, Baba Y, Nakagawa S, Miyake K, Iwatsuki M, Ishimoto T, Yamashita YI, Yoshida N, Watanabe M, Nakao M, Baba H.
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Journal Title
J Pathol.
Volume: Dec 15
Pages: In press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical usefulness of postoperative C-reactive protein/albumin ratio in pancreatic ductal adenocarcinoma.2017
Author(s)
Arima K, Yamashita YI, Hashimoto D, Nakagawa S, Umezaki N, Yamao T, Tsukamoto M, Kitano Y, Yamamura K, Miyata T, Okabe H, Ishimoto T, Imai K, Chikamoto A, Baba H.
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Journal Title
Am J Surg.
Volume: Aug 26
Pages: Epub
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The microbiome and hepatobiliary-pancreatic cancers.2017
Author(s)
Mima K, Nakagawa S, Sawayama H, Ishimoto T, Imai K, Iwatsuki M, Hashimoto D, Baba Y, Yamashita YI, Yoshida N, Chikamoto A, Baba H.
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Journal Title
Cancer Lett.
Volume: 402
Pages: 9-15
DOI
Peer Reviewed
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