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2018 Fiscal Year Annual Research Report

制御性T細胞による免疫応答制御の包括的研究

Research Project

Project/Area Number 16H06295
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

坂口 志文  大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授(常勤) (30280770)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) ウィング ジェイムス  大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (00648694)
市山 健司  大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (60777960)
Project Period (FY) 2016-04-26 – 2021-03-31
Keywords免疫学 / シグナル伝達 / 発現制御 / 発生・分化
Outline of Annual Research Achievements

平成30年度は、制御性T細胞(Treg)による免疫抑制機構およびTregの発生・分化・増殖機構の分子的基礎の解明を目指し、以下の項目について研究を進めた。(1)Treg特異的エピゲノムの成立機構と分化誘導要素の解析、(2)ヒトTreg亜群のエピゲノム解析と疾患関連遺伝子多型との相関解析、(3) Tregの発生・分化におけるゲノム高次構造と分子基盤の解明、(4)Treg特異的なTCRシグナルの制御機構とTreg TCRレパトア形成の分子的基盤、(5)誘導型iTregの基礎的理解と誘導条件の確立、(6)Tregによる抑制機構および被抑制T細胞の解析。
本年度は、特に、胸腺でのTreg発生・分化におけるゲノム高次構造と分子基盤の理解を推し進めるため、3C法に基づいた手法により各発生段階のゲノム立体構造の変化について解析を進めた。また、ヒトTreg亜群についてエピゲノム解析を行い、各々の細胞集団の発生・機能を解析した。さらに、得られたエピゲノム情報から特定できるスーパーエンハンサー領域やTreg特異的DNA脱メチル化領域と自己免疫疾患関連遺伝子多型との相関を解析することで、自己免疫疾患の発症機構についてTregの発生・分化の面から検証を行った。他にも、Tregの抑制機構について、Tregに高発現する抑制型受容体PD-1の機能解析を行い、そのTregにおける役割をヒトおよびマウスで明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、胸腺でのTreg発生・分化について、多角的な解析を行った。特に、Treg発生・分化におけゲノム高次構造と分子基盤の理解を推し進めるため、各発生段階のゲノム立体構造の変化について解析を進めた。また、ヒトTreg亜群についてエピゲノム解析を行い、自己免疫疾患関連遺伝子多型との相関を解析することで、Treg発生・分化と自己免疫疾患発症の関係について検証を進めた。さらに、Tregによる免疫抑制機構に関して、Tregは多岐にわたる免疫応答を制御することから抗腫瘍免疫応答を制御する腫瘍浸潤Tregに注目し、腫瘍浸潤Tregで高発現する抑制型受容体PD-1の役割についてTreg特異的なPD-1欠損マウスを用いて検討を行ったところ、PD-1を阻害することでTregの増殖能および免疫抑制能が増強され、エフェクターT細胞による抗腫瘍免疫応答が減弱することをヒトおよびマウスで明らかにした。
その他にも、胸腺におけるTreg特異的なエピゲノム形成に必須の因子であるゲノムオーガナイザーSatb1の末梢組織での役割として、Satb1が病原性Th17細胞からのGM-CSFの産生誘導およびPD-1の発現抑制を介して慢性炎症の病態悪化に寄与することを明らかにし(Yasuda et al, Nat Commun, 2019)、さらに、TCR近傍シグナル遺伝子であるZAP-70の変異によりTregの減弱を伴ったTh17依存性の自己免疫性関節炎を自然発症するSKGマウスについて、関節炎の惹起には自然リンパ球ILC2と線維芽細胞様滑膜細胞によるGM-CSF産生が重要であることを見出し、報告した(Hirota et al, Immunity, 2018)。
これらの進捗状況から、本研究は、おおむね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

今後の研究推進方策として、Tregの発生・分化におけるゲノム高次構造と分子基盤の解明を目的に、分子生物学的・免疫学的解析をさらに進めていく。特に、Tregの各発生段階においてその分化課程や遺伝子発現およびクロマチン状態の動態変化を1細胞レベルで明らかにするため、CyTOF質量分析装置やSingle-cell RNA-seq法、Single-cell ATAC-Seq法を用いることで高次元パラメーターによる1細胞解析をマウスTregおよびヒトTreg亜群で進める。また、機能的に安定な誘導型iTregの確立について、T細胞受容体刺激や共刺激分子の有無、サイトカインの作用、そして生体内に存在するその他の生理活性物質や環境ストレスの変化なども考慮に入れた培養系の探索を進め、機能的iTreg分化に最適な条件の決定を試みる。さらに、Tregが抑制する被抑制細胞の免疫学的機能として、Tregが恒常的に高発現する可溶化型CTLA-4に着目し、可溶化型CTLA-4によるマクロファージを介した免疫応答制御機構の解析を進める。具体的には、可溶化型CTLA-4、あるいは膜型CTLA-4をそれぞれ特異的に欠損するマウスを用い、免疫恒常性の維持における可溶化型CTLA-4の役割とその重要性を検証する。

  • Research Products

    (21 results)

All 2018

All Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 11 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Nod2 Deficiency Augments Th17 Responses and Exacerbates Autoimmune Arthritis.2018

    • Author(s)
      Napier RJ, Lee EJ, Vance EE, Snow PE, Samson KA, Dawson CE, Moran AE, Stenzel P, Davey MP, Sakaguchi S, Rosenzweig HL.
    • Journal Title

      J. Immunol.

      Volume: 201 Pages: 1889-1898

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1700507

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Regulatory T-cell deficiency and autoimmune skin disease: Beyond the scurfy mouse and immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome.2018

    • Author(s)
      Hashimoto T, Takahashi H, Sakaguchi S.
    • Journal Title

      J. Allergy Clin. Immunol.

      Volume: 142(6) Pages: 1754-1756

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2018.08.028

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Control of Germinal Center Responses by T-Follicular Regulatory Cells.2018

    • Author(s)
      Wing JB, Tekguc M, Sakaguchi S.
    • Journal Title

      Front. Immunol.

      Volume: 9 Pages: 1910

    • DOI

      10.3389/fimmu.2018.01910

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ultraviolet B-Induced Maturation of CD11b-Type Langerin- Dendritic Cells Controls the Expansion of Foxp3+ Regulatory T Cells in the Skin.2018

    • Author(s)
      Yamazaki S, Odanaka M, Nishioka A, Kasuya S, Shime H, Hemmi H, Imai M, Riethmacher D, Kaisho T, Ohkura N, Sakaguchi S, Morita A.
    • Journal Title

      J. Immunol.

      Volume: 200 Pages: 119-129

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1701056

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Minimum Information about T Regulatory Cells: A Step toward Reproducibility and Standardization.2018

    • Author(s)
      Fuchs A, ---SakaguchiS, --- Trzonkowski P.
    • Journal Title

      Front. Immunol.

      Volume: 8 Pages: 1844

    • DOI

      10.3389/fimmu.2017.01844

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Autoimmune Th17 cells induced synovial stromal and innate lymphoid cells secretion of the cytokine GM-CSF to initiate and augment autoimmune arthritis.2018

    • Author(s)
      Hirota K, Hashimoto M, Ito Y, Matsuura M, Ito H, Tanaka, M, Watanabe H, Kondoh G, Tanaka A, Yasuda K, Kopf M, Potocnik AJ, Stockinger B, Sakaguchi N, Sakaguchi S.
    • Journal Title

      Immunity.

      Volume: 48 Pages: 1220-1232

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2018.04.009

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Innate Myeloid Cell Subset-Specific Gene Expression Patterns in the Human Colon are Altered in Crohn's Disease Patients.2018

    • Author(s)
      Sekido Y, Yasumizu Y, Nishimura J, Kayama H, Matsuno H, Ogino T, Miyoshi N, Takahashi H, Haraguchi N, Hata T, Matsuda C, Doki Y, Mori M, Takeda K, Ohkura N, Sakaguchi S, Mizushima T.
    • Journal Title

      Digestion

      Volume: 19: Pages: 1-11

    • DOI

      10.1159/000490890

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Regulatory T cells expressing abundant CTLA-4 on the cell surface with a proliferative gene profile are key features of human head and neck cancer.2018

    • Author(s)
      Matoba T, Imai M, Ohkura N, Kawakita D, Ijichi K, Toyama T, Morita A, Murakami S, Sakaguchi S, Yamazaki S.
    • Journal Title

      Int J Cancer

      Volume: 144 Pages: 2811-2822

    • DOI

      10.1002/ijc.32024.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Are naïve T cells and class-switched memory (IgD- CD27+) B cells not essential for establishment and maintenance of pregnancy? Insights from a case of common variable immunodeficiency with pregnancy.2018

    • Author(s)
      Shigeta N, Nakamura H, Kumasawa K, Imai K, Saito S, Sakaguchi S, Kimura T.
    • Journal Title

      Med Hypotheses

      Volume: 121 Pages: 36-41

    • DOI

      10.1016/j.mehy.2018.09.014

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Preoperative metabolic tumor volume of intrahepatic cholangiocarcinoma measured by 18F-FDG-PET is associated with the KRAS mutation status and prognosis.2018

    • Author(s)
      Ikeno Y, Seo S, Iwaisako K, Yoh T, Nakamoto Y, Fuji H, Taura K, Okajima H, Kaido T, Sakaguchi S, Uemoto S.
    • Journal Title

      J. Transl. Med.

      Volume: 16(1) Pages: 95

    • DOI

      10.1186/s12967-018-1475-x

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Long-term Functioning of Allogeneic Islets in Subcutaneous Tissue Pretreated with a Novel Cyclic Peptide without Immunosuppressive Medication.2018

    • Author(s)
      Kuwabara R, Hamaguchi M, Fukuda T, Sakai H, Inui M, Sakaguchi S, Iwata H.
    • Journal Title

      Transplantation.

      Volume: 102 Pages: 417-425

    • DOI

      10.1097/TP.0000000000001923

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] EPIGENETIC LANDSCAPE OF FOXP3 ENHANCER SITES DURING THYMIC FOXP3+ TREG DEVELOPMENT OF CNS0-AND CNS3-DEFICIENT MICE2018

    • Author(s)
      R. Kawakami, Y. Kitagawa, K. Hirota, H. Watanabe, G. Kondo, K. Chen, N. Ohkura, S. Sakaguchi
    • Organizer
      the 6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society (Cytokines 2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Distinct transcriptional regulation in tumor-infiltrating regulatory T cells.2018

    • Author(s)
      Yujiro KIdani, YohkoKitagawa, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] T-follicuiar regulatory cells in human blood.2018

    • Author(s)
      James B Wing, Shimon Sakaguchi
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] Dendritic cells expressing a unique set of genes associated with immunological tolerance are specialized to expand thymus-derived Foxp3+ regulatory T cells in the ultraviolet B-exposed skin.2018

    • Author(s)
      Sayuri Yamazaki, Mizuyu Odanaka, Akiko Nishioka,Hiroaki Shime,Hiroaki Henmi, Masaki Imai,Tsuneyasu Kaisho, Naganari Ohkura Shimon Sakaguchi, Akimichi Morita
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] A new feature of regulatory Tcells in human head and neck cancer.2018

    • Author(s)
      Takuma Matoba, Masaki Imai, Naganari Ohkura, Daisuke Kawakita, Kei Ijichi, Tatsuya Toyama, Akimichi Morita, Shingo Murakami, Shimon Sakagichi, Sayuri Yamazaki
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] A role of Ripk3 and Gsdmd in the development of autoimmune arthritis in SKG mice2018

    • Author(s)
      Yusuke Takeuchi, Hitomi Watanabe, Gen Kondo, Noriko Sakaguchi, Shimon Sakaguchi, Tsuneyo Mimori,Keiji Hirota:
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] Satb1-mediated regulation of GM-CSF and PD-1 in effector Th17 cells in experimental autoimmune encephalomyelitis2018

    • Author(s)
      Keiko Yasuda, Yohko Kitagawa, Ryoji Kawakami, Hitomi Watanabe, Gen Kondo, Terumi Kohwi-Shigematsu, Shimon Sakaguchi
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • [Presentation] Distinct transcriptional regulation in tumor-infiltrating regulatory T cells.2018

    • Author(s)
      Yujiro Kidani, Yohko Kitagawa, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi
    • Organizer
      The 8th NIF Winter School on Advanced Immunology 2019
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] High dimensional analysis of T-follicular regulatory cells.2018

    • Author(s)
      James B Wing, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi
    • Organizer
      Keystone symposia: B Cell-T Cell Interactions
    • Int'l Joint Research
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 制御性T細胞の作製法2018

    • Inventor(s)
      坂口 志文、三上 統久
    • Industrial Property Rights Holder
      坂口 志文、三上 統久
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2018-155507

URL: 

Published: 2019-12-27  

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