Higher-order regulatory mechanisms for DNA damage recognition in nucleotide excision repair

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H06307
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 菅澤 薫 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 教授 (70202124)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩井 成憲 大阪大学, 基礎工学研究科, 教授 (10168544)
• Project Period (FY): 2016-05-31 – 2021-03-31
• Keywords: 遺伝子 / 蛋白質 / DNA損傷認識 / ヌクレオチド除去修復 / 色素性乾皮症

Outline of Annual Research Achievements

ヌクレオチド除去修復（NER）のDNA損傷認識を制御するヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の役割と分子機構について、詳細な解析を進めた。クラスI HDACに属するHDAC1及びHDAC2が、色素性乾皮症C群（XPC）タンパク質のDNA損傷部位へのリクルートの促進において重複した機能を持つこと、HDAC1/2の活性化因子として知られるMTA（metastasis-associated）タンパク質ファミリーがHDAC1/2とともにDNA損傷部位にリクルートされ、ヒストン脱アセチル化の誘導に関わることを示した。さらに、LacO-LacRテザリング系を利用することで、局所的なヒストン脱アセチル化がDNA損傷非依存的なXPCのリクルートに十分であることが明らかになった。このことは、ヒストン修飾を介したXPCの細胞内局在及びNERの人為的制御につながる可能性がある画期的な知見である。これまでに、XPCの中央部に存在する天然変性領域がヒストンH3のN末端テールと相互作用し、ヒストンのアセチル化によってこの相互作用が著しく減弱すること、この天然変性領域の欠失によってXPCのDNA損傷部位へのリクルートやNER活性が低下することがわかっている。高アセチル化状態のクロマチン領域でDNA損傷が発生した場合、１）HDAC及びMTAのリクルートとヒストンの脱アセチル化、２）非アセチル化ヒストンとの相互作用を介したXPCのリクルート、３）DNA損傷部位周辺における局所的なXPCの濃度上昇、が引き起こされることでXPCがDNA損傷に遭遇する確率が高まり、効率的なNERの開始につながるのではないかと考えている。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Catholic University of Louvain(ベルギー)
  • Country Name: BELGIUM
  • Counterpart Institution: Catholic University of Louvain
• [Journal Article] Histone deacetylation regulates nucleotide excision repair through an interaction with the XPC protein (2022)
  • Author(s): Kusakabe M, Kakumu E, Kurihara F, Tsuchida K, Maeda T, Tada H, Kusao K, Kato A, Yasuda T, Matsuda T, Nakao M, Yokoi M, Sakai W, Sugasawa K
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Pages: 104040
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104040
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Functional impacts of the ubiquitin?proteasome system on DNA damage recognition in global genome nucleotide excision repair (2020)
  • Author(s): Sakai W, Yuasa-Sunagawa M, Kusakabe M, Kishimoto A, Matsui T, Kaneko Y, Akagi J, Huyghe N, Ikura M, Ikura T, Hanaoka F, Yokoi M, Sugasawa K
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Pages: 19704
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76898-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ヌクレオチド除去修復の損傷認識を補助するクロマチン構造変換機構の解明 (2021)
  • Author(s): 前田拓海、日下部将之、菅澤 薫
  • Organizer: 日本遺伝学会第93回大会
• [Presentation] 紫外線誘発DNA損傷の効率的な認識と修復を保障するヒストン修飾の役割 (2021)
  • Author(s): 日下部将之、各務恵理菜、栗原文佳、槌田千輝、多田遥人、前田拓海、菅澤 薫
  • Organizer: 日本放射線影響学会第64回大会
• [Presentation] ヌクレオチド除去修復におけるDNA損傷認識を制御するクロマチンダイナミクス (2021)
  • Author(s): 日下部将之、各務恵理菜、栗原文佳、槌田千輝、多田遥人、横井雅幸、酒井 恒、菅澤 薫
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] ヒストン脱アセチル化はヌクレオチド除去修復におけるDNA損傷認識を制御する (2021)
  • Author(s): 槌田千輝、日下部将之、各務恵理菜、栗原文佳、多田遥人、前田拓海、横井雅幸、酒井 恒、菅澤 薫
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ヌクレオチド除去修復の損傷認識を促進するクロマチン構造変換因子の機能解析 (2021)
  • Author(s): 前田拓海、日下部将之、横井雅幸、酒井 恒、菅澤 薫
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ヒストン脱アセチル化による紫外線誘発DNA損傷認識の制御 (2021)
  • Author(s): 槌田千輝、日下部将之、各務恵理菜、栗原文佳、多田遥人、前田拓海、横井雅幸、酒井 恒、菅澤 薫
  • Organizer: 第39回染色体ワークショップ・第20回核ダイナミクス研究会
• [Presentation] 色素性乾皮症C群タンパク質によるDNA損傷認識を制御するクロマチン動態 (2021)
  • Author(s): 前田拓海、日下部将之、横井雅幸、酒井 恒、菅澤 薫
  • Organizer: 第39回染色体ワークショップ・第20回核ダイナミクス研究会
• [Presentation] 色素性乾皮症タンパク質による紫外線誘発DNA損傷認識の生体内制御機構 (2020)
  • Author(s): 菅澤 薫
  • Organizer: 日本遺伝学会第92回大会
• [Presentation] A new regulatory mechanism of chromatin dynamics triggered by DNA damage recognition protein DDB2 (2020)
  • Author(s): Matsumoto S, Cavadini S, Bunker RD, Grand RS, Yamamoto J, Schubeler D, Iwai S, Sugasawa K, Kurumizaka H, Thoma NH
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Remarks] 神戸大学バイオシグナル総合研究センター・菅澤研究室ホームページ
  • URL: https://www.research.kobe-u.ac.jp/brce-sugasawa/