2017 Fiscal Year Annual Research Report
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16H06316
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
内匠 透 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (00222092)
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| Project Period (FY) |
2016-05-31 – 2021-03-31
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| Keywords | 自閉症 / コピー数多型 / 細胞モデル / 神経回路 / 脳腸連関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉症は社会性の障害に代表される発達障害である。遺伝的寄与が高いが環境要因の関与も否定できない多因子複合性の疾患で、その病態解明は未だ断片的である。本研究では、細胞・シナプス（自閉症細胞モデルの開発）、回路・行動（社会性行動異常の神経回路の解明）、さらには環境要因（脳腸連関による脳発達障害）レベルで、それぞれの最先端技術を導入した方法論を取り入れ多面的に解析するとともに、それらの結果を連関、統合する事により、複雑な自閉症の病態解明に迫る。自閉症の生物学的研究として、本成果は新規診断・治療法開発への基盤は勿論、正常の社会脳発達の理解に貢献する事が期待される。
ヒトコピー数多型（CNV, copy number variation）染色体15q11-13重複のマウスモデル（Dup15q）を用いて、縫線核におけるセロトニン神経の活動低下と大脳皮質体性感覚野における興奮性・抑制性神経のアンバランスを見出した。また発達期のセロトニン補充療法により、これらの神経化学的、生理学的異常や社会性行動異常を回復させることができた。このことは発達期のセロトニンが生後の行動の決定に重要であることを示している。
自閉症患者の全エクソームシーケンスの結果から、Neuroligin1の新たな自閉症変異を同定し、その細胞レベルでの機能以上を明らかにした。またその自閉症変異モデルマウスを作製し、行動解析の結果、社会性行動異常を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CRISPR/Cas9系を用いた「次世代」染色体工学的手法を用いて、ヒトコピー数多型（CNV, copy number variation）に相当するマウスCNVを有するマウスES(embryonic stem,多能性幹)細胞モデルの構築を継続してきたが、モデル細胞総数が６０を超えた。また、ES細胞から神経細胞への分化プロトコールを確立し、現在トランスクリプトーム解析、形態学的解析、生理学的解析を行っている。
バーチャルリアリティー（VR）システムを用いた社会性行動の解析として、マウス活動時における大脳皮質でのCaシグナルのマクロイメージングを行った。得られたイメージングデータを用いて、現在大脳皮質内でのネットワークを解析している。
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| Strategy for Future Research Activity |
コピー数多型（CNV, copy number variation）の網羅的細胞モデルの構築を完成させるとともに、その表現解析として、トランスクリプトーム解析、形態学的解析、生理学的解析（Ca反応、電気生理学的解析）を継続し、CNV特異的表現型や複数のCNVで見られる共通表現型の検出を試みる。また同時に自閉症コピー数多型（CNV）データベースの構築を完成させる。
Caマクロイメージングによる大脳皮質ネットワークの解析に関しては、得られたネットワークから行動予測が可能かどうかを数理学的に考察する。さらに、野生型マウスのみならず、自閉症モデルマウス（Dup15q）においてもその行動と大脳皮質ネットワークとの関連を検討する。
環境要因としては、引き続き自閉症モデルマウスにおける腸内フローラの解析並びに抗生物質による行動とフローラの連関を検討する。
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[Journal Article] The choroid plexus is an important circadian clock component.2018
Author(s)
Myung J, Schmal C, Hong S, Tsukizawa Y, Rose P, Zhang Y, Holtzman MJ, De Schutter E, Herzel H, Bordyugov G, Takumi T
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 9
Pages: 1062
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Serotonin rebalances cortical tuning and behavior linked to autism symptoms in 15q11-13 CNV mice.2017
Author(s)
Nakai N, Nagano M, Saitow F, Watanabe Y, Kawamura Y, Kawamoto A, Tamada K, Mizuma H, Onoe H, Watanabe Y, Monai H, Hirase H, Nakatani J, Inagaki H, Kawada T, Miyazaki T, Watanabe M, Sato Y, Okabe S, Kitamura K, Kano M, Hashimoto K, Suzuki H, Takumi T
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Journal Title
Sci Adv
Volume: 3
Pages: e1603001
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Serotonin rebalances cortical tuning and behavior linked to autism symptoms in 15q11-13 duplication mice2017
Author(s)
Nobuhiro Nakai, Masatoshi Nagano, Fumihito Saitow, Yasuhito Watanabe, Yoshinobu Kawamura, Hiroshi Mizuma, Hirotaka Onoue, Kota Tamada, Hiromu Monai, Hajime Hirase, Taisuke Miyazaki, Masahiko Watanabe, Shigeo Okabe, Masanobu Kano, Kouichi Hashimoto, Hidenori Suzuki, Toru Takumi
Organizer
Neuroscience 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] Serotonin intervention alleviates cortical response to sensory stimuli and social behavior in human 15q duplication model mice2017
Author(s)
Nobuhiro Nakai, Masatoshi Nagano, Fumihito Saitow, Yasuhito Watanabe, Yoshinobu Kawamura, Hiroshi Mizuma, Hirotaka Onoue, Kota Tamada, Hiromu Monai, Hajime Hirase, Taisuke Miyazaki, Masahiko Watanabe, Shigeo Okabe, Masanobu Kano, Kouichi Hashimoto, Hidenori Suzuki, Toru Takumi
Organizer
Cell Symposia “Big Questions in Neuroscience”
Int'l Joint Research
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[Presentation] Serotonin rebalances cortical tuning and behavior linked to autism symptoms in 15q11-13 CNV2017
Author(s)
Nobuhiro Nakai, Masatoshi Nagano, Fumihito Saitow, Yasuhito Watanabe, Yoshinobu Kawamura, Hiroshi Mizuma, Hirotaka Onoue, Kota Tamada, Hiromu Monai, Hajime Hirase, Taisuke Miyazaki, Masahiko Watanabe, Shigeo Okabe, Masanobu Kano, Kouichi Hashimoto, Hidenori Suzuki, Toru Takumi
Organizer
第４０回日本神経科学大会
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