腸管不全関連肝障害の病態解明に基づくグレリン誘導周術期管理治療法の開発

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H07090
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 大西 峻 鹿児島大学, 附属病院, 医員 (10614638)
• Project Period (FY): 2016-08-26 – 2018-03-31
• Keywords: 腸肝不全関連肝障害 / グレリン / 短腸症候群 / 経静脈栄養 / 腸管順応

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、長期絶食・経静脈栄養管理においてグレリン投与が肝臓、消化管に与える影響を明らかにし、腸肝不全関連肝障害の抑制や残存腸管順応促進に関し新たな周術期管理法を見出したいと考えている。具体的には以下の3点を予定している。(Ⅰ)長期絶食・経静脈栄養管理を動物モデルで確立し、グレリン投与が肝臓、消化管にどのような影響を与えるかを明らかにする。(Ⅱ)大量小腸喪失、術後絶食経静脈栄養管理を動物モデルで確立し、術後の腸肝不全関連肝障害の予防および残存腸管順応にグレリンがどのように関わるかを明らかにする。(Ⅲ)これらの結果をもとに、グレリン補充療法について至適量、至適時期を検討し、新たな術後管理法を開発する。
本年はまず長期絶食・経静脈栄養モデルラットのモデル動物の確立を行った。7終齢のSDラットに対し外頸静脈よりカテーテルを挿入し、24時間の持続点滴を行い絶食管理した。最終的には安定した14日間の経静脈栄養管理に成功しており、動物モデルが確立したと考えている。
また確立したモデル動物に対してグレリンを投与し、長期絶食・経静脈栄養の合併症である腸管絨毛の萎縮や肝障害に対する効果について検討した。とくに空腸において絨毛高および陰窩深の萎縮の予防を認めた。腸肝不全関連肝障害の予防において、腸管順応は極めて重要である。腸管順応を促進できれば、より早期に経腸栄養が可能になり、静脈栄養から離脱できるからである。また長期絶食は腸管粘膜の萎縮をもたらし、その後の栄養吸収低下につながる。腸管のバリア機能が低下し、Bacteria Translocationによって引き起こる敗血症を合併するリスクが高まる。今回の実験によって、グレリン投与が長期静脈栄養の合併症である絨毛の萎縮に対して有効な治療法となり得る結果が得られ、長期経静脈栄養管理において有用である可能性が示された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

7終齢のSDラットに対し外頚静脈へのカテーテルの挿入を行い、長期絶食・経静脈栄養を行った。ヒトの平均寿命は68歳（WHO2012）であり、ラットの平均寿命は725日である。ヒトの約1年間に相当する14日間をモデルラットの長期絶食期間として設定し、観察を行った。最終的には安定した14日間の経静脈栄養管理に成功しており、動物モデルが確立したと考えている。14日間の長期絶食・経静脈栄養後には、腸管絨毛の萎縮が見られた。肝臓における組織学的な変化は認めなかった。
また確立した長期絶食・経静脈栄養モデルラットに対してグレリンの投与を行い、腸管絨毛の萎縮の予防について検討を行った。とくに空腸において絨毛高および陰窩　深の萎縮の予防を認め、グレリン投与群においてCCPRの増加が見られた。

Strategy for Future Research Activity

確立した長期絶食・経静脈栄養モデルラットに対し、大量腸管切除を行い、80％短腸ラットモデルを作成する。大量腸管切除後の長期絶食・経静脈栄養管理における肝障害、残存腸管の腸管順応の程度を、グレリン投与群と非投与群で検討する。

Research Products

• [Journal Article] Long-term outcome of bowel function for 110 consecutive cases of Hirschsprung’s disease: Comparison of the abdominal approach with transanal approach over 30 years in a single institution : Is the transanal approach truly beneficial for bowel function? (2016)
  • Author(s): Onishi S, Nakame K, Yamada K, Yamada W, Kawano T, Mukai M, Kaji T, Ieiri S
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 51 Pages: 2010-2014
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2016.09.029
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The administration of ghrelin improved hepatocellular injury following parenteral feeding in a rat model of short bowel syndrome. (2016)
  • Author(s): Onishi S, Kaji T, Yamada W, Nakame K, Moriguchi T, Sugita K, Yamada K, Kawano T, M M, Souda M, Yamada S, Yoshioka T, Tanimoto A, Ieiri S
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 32 Pages: 1165-1171
  • DOI: 10.1007/s00383-016-3975-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ghrelin Improves Intestinal Mucosal Atrophy During Parenteral Nutrition: An Experimental Study (2016)
  • Author(s): Yamada W, Kaji T, Onishi S, Nakame K, Yamada K, Kawano T, Mukai M, Souda M, Yoshioka T, Tanimoto A, Ieiri S
  • Journal Title: Journal of Pediatric Surgery Volume: 51 Pages: 2039-2043
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2016.09.035
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of Ethanol locks to reduce the incidence of catheter-related bloodstream infections for home parenteral nutrition pediatric patients. Comparison of therapeutic treatment with prophylactic treatment- (2016)
  • Author(s): Kawano T, Kaji T, Onishi S, Yamada K, Yamada W, Nakame K, Mukai M, Ieiri S
  • Journal Title: Pediatric Surgery International Volume: 21 Pages: 863-867
  • DOI: 10.1007/s00383-016-3933-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] GHRELIN IMPROVES HEPATOCELLULAR INJURY FOLLOWING SHORT BOWEL SYNDROME IN A PARENTERAL NUTRITION RAT MODEL (2016)
  • Author(s): Shun Onishi
  • Organizer: 29th International Symposium on Pediatric Surgical Research
  • Place of Presentation: Frankfurt（Germany）
  • Year and Date: 2016-09-08 – 2016-09-10
  • Int'l Joint Research