Elucidation of the molecular mechanism of histidine decarboxylase

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16K07272
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Structural biochemistry
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: Komori Hirofumi 香川大学, 教育学部, 准教授 (30382261)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: ヒスタミン / 脱炭酸酵素

Outline of Final Research Achievements

We have processed the X-ray diffraction data and determined the crystal structure of human histidine decarboxylase (HDC) in complex with a novel inhibitor, aminooxy analog of histamine. By comparing it with the HDC complex with histidine methyl ester, we confirmed that the tyrosine (Y334) existing on the catalytic loop plays an important role in decarboxylation reaction. The Y334F mutant were crystallized under the same crystallization conditions used for wild type HDC-inhibitor complex. By soaking the substrate histidine into the crystal of Y334F mutant, the structure of the reaction intermediate has been determined. Furthermore, by comparing with the structures of vitamin B6 dependent enzymes, we suggest that the corresponding tyrosine residue of all decarboxylases has a common catalytic function.

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ヒスタミンは多様な生理作用を有し、花粉症や皮膚炎といったアレルギー性疾患において重要な役割を担う生理活性物質である。ヒスタミンは、必須アミノ酸であるヒスチジンから一段階の脱炭酸反応で合成されるが、薬理上の重要な標的となるにもかかわらず、ヒスタミン合成に関する医薬は開発途上にあり、体内でヒスタミンを合成する唯一の酵素である分子の機能解明は進んでいない。本研究によって明らかにした阻害剤と酵素の複合体の構造と反応機構の解明などの重要な構造化学的基礎データを蓄積すれば、医薬品の開発だけではなく、生体内におけるヒスタミンの動態を明らかにするための基礎研究にも貢献できると考えられる。