2018 Fiscal Year Annual Research Report
Evolutionary loss of regenerative ability: The role of evolutionary conserved regeneration signal-response enhancer
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16K07362
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
越智 陽城 山形大学, 医学部, 准教授 (00505787)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
横山 仁 弘前大学, 農学生命科学部, 准教授 (90455816)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 遺伝子発現制御 / ゲノム / 非コードDNA領域 / 再生 / 進化プロセス / ネッタイツメガエル / アフリカツメガエル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ほ乳類の再生能は魚類や両生類と比べて限られていることから、進化の過程でその能力を失ったという仮説が提唱されてきた。一方で、ゲノムの比較解析と遺伝子の機能の解析からは、発生再生に関わる遺伝子は、その種類、数、機能が、進化的に高度に保存されていることが示されている。ゆえに進化にともない再生能を失ったという仮説の実体は、遺伝子を失ったというよりも、再生に使う遺伝子の発現システムが変容したと予想される。しかしながら、これまでその実体に迫った研究はなかった。本研究は、再生に応答して活性化する両生類のゲノム領域(再生シグナル応答エンハンサー)を足がかりとして、非コードDNA領域に刻まれた再生能を失うまでの進化プロセスの解明を目指すものであった。
両生類の腎尿細管の再生をモデルにして、その再生過程で発現が亢進するlhx1遺伝子に着目した。lhx1の発現を再生中の腎管でオンにするエンハンサーをトランスジェニック・レポーター解析によりスクリーニングしたところ、再生能の高い魚類と両生類間のみで保存されている非コードDNA領域のみならず、ほ乳類でも保存されている非コードDNA領域でも強いエンハンサー活性が見られた。マウスの非コードDNA領域をもつレポータートランスジェニック両生類を作成し、両生類の腎管再生における活性化能を調べたところ、マウスのゲノムにも再生時に遺伝子発現を活性化させる機能があることがわかった。さらに、再生シグナル応答エンハンサーの活性化されるメカニズムを調べたところ、このエンハンサーには転写因子Arid3aが結合すること、これによりArid3aとヒストンH3タンパク質の9番目のリジンのトリメチル化 (H3K9me3)を脱メチル化する酵素Kdm4aを呼び込みエンハンサーのエピゲノム状態を変えること、Arid3aの働きを阻害をすると腎管の再生が起こらないことを発見した。
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