2017 Fiscal Year Research-status Report
マイクロミニピッグ動脈硬化モデルを用いた葉酸欠乏による梗塞促進の機序解明
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16K08023
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
川口 博明 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (60325777)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷本 昭英 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10217151)
堀内 正久 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (50264403)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 動脈硬化 / ホモシステイン / メトトレキサート / ミニブタ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々の開発した食餌制御（高脂肪・高コレステロール食の8週間給餌）によるマイクロミニピッグ動脈硬化症モデルを利用し、平成25～27年の科研費で、食餌制御にさらにアンジオテンシンⅡあるいはNOS阻害剤による高血圧を負荷させることにより、2週間で動脈硬化を誘発できる超短期モデルを開発した。しかしながら、心筋梗塞や脳梗塞などの梗塞性病変は誘発できなかった。本課題では、我々の動脈硬化モデルに、さらにヒトの生活習慣に起因する負荷を加え、梗塞を促進するモデルの開発を目指す。同時に、梗塞を促進する機序を解明することを目的とする。
ヒトの疫学調査で、梗塞を促進する要因の１つとして高ホモシステイン血症が注目されている。平成28年度は高ホモシステイン血症誘発モデルを目指すため、①葉酸低容量高カロリー食飼料および②葉酸欠乏飼料の開発を実施した。①は軽度の高ホモシステイン血症（1.2倍の増加）および高コレステロール血症（約200 mg/dL）を誘発できたが、動脈硬化病変の増悪は軽度で、明らかな梗塞性病変はみられなかった。②葉酸欠乏飼料は、製作できる企業がみつからなかった。
平成29年度はメトトレキサート（抗癌剤、葉酸代謝拮抗薬：葉酸構造類似物質）投与により、高ホモシステイン血症および動脈硬化増悪が誘発できるかを検討した。結果、高ホモシステイン血症（約3倍の増加）と動脈硬化の増悪が認められた。しかしながら、明らかな梗塞病変はみられなかった。この動脈硬化病変の増悪を誘発した機序解明のため、生化学的および病理学的解析を試行中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本課題では、我々の食餌制御性マイクロミニピッグ動脈硬化症モデルに、さらにヒトの生活習慣に起因する負荷を加え、梗塞を促進するモデルの開発を目指す。
平成28年度は葉酸欠乏に起因する高ホモシステイン血症誘発モデルを目指すため、①葉酸低容量高カロリー食飼料および②葉酸欠乏飼料の開発を実施した。①は高ホモシステイン血症（1.2倍の増加）の誘発に成功したが、剖検では、明らかな梗塞病変はみられなかった。②葉酸欠乏飼料はげっ歯類用のそれの製作は国内外で行われており、豚用のそれを製作できる企業の探索に時間を要したが、予算の範囲内で製作できる企業はみつからなかった。
平成29年度は、メトトレキサート投与により、高ホモシステイン血症および動脈硬化増悪が誘発できるかを検討し、高ホモシステイン血症および動脈硬化増悪に成功した。この病態の機序解明のための生化学的および病理学的解析に時間を要しており、進捗はやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本課題では、我々の食餌制御性マイクロミニピッグ動脈硬化症モデルに、さらにヒトの生活習慣に起因する負荷を加え、梗塞を促進するモデルの開発を目指す。
平成28年度は葉酸欠乏に起因する高ホモシステイン血症誘発モデルを目指すため、①葉酸低容量高カロリー食飼料および②葉酸欠乏飼料の開発を実施した。①は高ホモシステイン血症（1.2倍の増加）の誘発に成功したが、剖検では、明らかな梗塞性病変はみられなかった②葉酸欠乏飼料は、予算の範囲内で製作できる企業がみつからなかった。
平成29年度は、メトトレキサート投与により、高ホモシステイン血症および動脈硬化増悪が誘発できるかを検討し、高ホモシステイン血症および動脈硬化増悪に成功した。しかしながら、梗塞病変はみられなかった。この病態の機序解明のための生化学的および病理学的解析に時間を要しており、進捗はやや遅れている。
今後は、メトトレキサート投与による高ホモシステイン血症および動脈硬化増悪の機序解明を重点的に検討し、その結果を考慮しながら、ヒトの生活習慣に起因する負荷を加え、梗塞を促進するモデルの開発に適切な長期試験のプロトコールを企画していく。
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| Causes of Carryover |
本課題では、我々の食餌制御性マイクロミニピッグ動脈硬化症モデルに、さらにヒトの生活習慣に起因する負荷を加え、梗塞を促進するモデルの開発を目指す。
平成28年度は葉酸欠乏に起因する高ホモシステイン血症誘発モデルを目指すため、①葉酸低容量高カロリー食飼料および②葉酸欠乏飼料の開発を実施した。②葉酸欠乏飼料はげっ歯類用のそれの製作は国内外で行われており、豚用のそれを製作できる企業の探索に時間を要し、実験計画遂行が遅れた。結果、予算の範囲内で葉酸欠乏飼料を製作できる企業はなかった。平成29年度は、メトトレキサート投与により、高ホモシステイン血症および動脈硬化増悪が誘発できるかを検討し、高ホモシステイン血症および動脈硬化増悪に成功した。この病態の機序解明のための生化学的および病理学的解析に時間を要しており、進捗はやや遅れている。
今後は、今年度前半中にメトトレキサート投与による高ホモシステイン血症および動脈硬化増悪の機序を解明し、その結果をもとに、今年度後半に、再現性確認や検査項目追加のための追加動物実験の計画を立て、試験開始を目指す。
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