2016 Fiscal Year Research-status Report
天然有機化合物の供給と創薬を指向した生物活性分子の合成研究
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16K08180
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
杉田 和幸 星薬科大学, 薬学部, 教授 (60542090)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 天然物 / 全合成 / cochlearol B / ganocin A / alstoscholarisine A |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Cochlearol Bの全合成研究の合成計画としては、A環ベンゼン環とC環シクロヘキサン環を結合後、鍵工程であるB環ジヒドロピラン環の形成を、三級アルコールの、フェノールパラ位への酸化的付加環化反応により実施する予定である。検討の結果、A環へのヨウ化銅を用いたC環の導入、および官能基の変換は問題なく進行した。この後のB環炭素鎖ユニットの、C環2位への導入反応がうまく進行しなかったため、アセチル基導入後炭素鎖を付加させ、B環閉環反応前駆体の合成に成功した。
Ganocin Aの全合成研究は、A環ベンゼン環とD環シクロペンタン環を連結後、分子内Diels-Alder反応によりB、C環を同時に構築し、最後にE環テトラヒドロフラン環を形成する計画である。鍵反応として、B、D環を同時構築する分子内Diels-Alder反応とE環テトラヒドロフラン環形成反応が挙げられるが、研究を開始したところ、A環とD環の、エーテル結合形成によるカップリング反応が進行しなかったため、直鎖状のD、E環ユニットの、A環とのカップリングを検討したところ、反応が効率良く進行することを見い出し、さらに、D環閉環反応の進行を確認した。
Alstoscholarisine Aの全合成研究の計画では、D環テトラヒドロピラン環の構成ユニットを直鎖状態でインドール母核2位に導入後、分子内オキシマイケル反応によりテトラヒドロピラン環を構築する。引き続く立体選択的還元反応によって、オールシスの置換基をもつD環側鎖へ変換した後、還元的アミノ化反応により、C環およびE環を同時に形成する計画である。現在、インドール母核とのカップリングに用いるD環ユニットアルデヒド体の合成を検討しており、研究が遅延している。アルデヒドの前駆体であるオレフィンの合成まで終了しており、オレフィンのオゾン酸化によるアルデヒドへの変換を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Cochlearol Bの全合成研究では、B環2位へのアルキル鎖ユニットの導入反応について種々反応条件を検討したが、アルキルケトンへの付加反応は進行しなかった。このため、アシル基を導入した後、メチル基の導入を検討したところ、B環形成反応のための前駆体合成経路を開発することができた。この後の鍵反応である酸化的B環形成反応と2+2反応によるE環4員環の構築を含め、最短6工程で全合成が終了することから、研究助成期間中の完成は可能と考えているが、可能な限り進捗を急ぎたい。
Ganocin Aの全合成研究では、当初D環形成後にA環とのカップリングを予定していたが、カップリング反応が進行しなかったため、閉環前の直鎖状化合物を用いてカップリングを検討したところ、収率良く反応が進行することを見い出した。さらに、この後に閉環を試みたところ、D環形成を確認することができた。現在、スケールアップ反応と閉環反応の収率改善を検討中である。Ganocin Aの全合成達成まで9工程あるものの、研究助成期間中の達成は可能と考えている。鍵反応である分子内Diels-Alder反応と、E環テトラヒドロフラン環の形成反応の検討を早急に実施したい。
Alstoscholarisine A合成の達成度は、当初の期待を下回るものである。初年度のうちに、鍵反応であるオキシマイケル反応によるテトラヒドロピラン環形成反応を検討したかったが、アルデヒドパートの合成経路の開発に留まった。実験者の育成に時間がかかり、効率的に合成経路の検討を実施することができなかったことが主たる原因と考えている。しかしながら、現在スケールアップしてアルデヒドパートの追加合成およびオレフィン部のオゾン酸化によるアルデヒドへの変換を実施中であり、早急に進捗をはかりたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
Cochlearol Bの全合成研究では、B環閉環反応前駆体までの合成経路の開発に成功したことから、スケールアップを実施している。前駆体を十分量合成した後に、酸化的B環ジヒドロピラン環形成反応、さらに、2+2反応によるE環の構築も鍵反応であり、早急に検討したい。この2つの環化反応後の合成は、比較的多様な選択肢の存在する官能基変換反応であり、高い確率で実施が可能と考えている。合成経路確立後は、100mg程度のcochlearol Bの合成を実施する予定である。
Ganocin Aの全合成研究は、A環ベンゼン環への直鎖状ユニットの導入、およびD環シクロペンタン環形成までの合成経路がほぼ確認できたことから、スケールアップ反応を実施している。今後、鍵反応である、B、C環を同時に形成する分子内Diels-Alder反応と、A環ベンジル位での酸化的E環テトラヒドロフラン環形成反応について、早急に検討したい。Cochlearol Bとganocin Aは、E環がそれぞれシクロブタン環、テトラヒドロフラン環と異なるものの、他の構造は共通であり、それぞれの合成研究で得られた知見を効果的に役立てたい。
Alstoscholarisine Aについては、ラセミ体および光学活性体の全合成がそれぞれ学術論文として他の研究グループより報告されたが、本申請の合成経路は大きく異なり特長があることから、引き続き合成研究を継続する。アルデヒドパートの合成経路がほぼ確保できたことから、スケールアップ反応を実施中であり、合成でき次第インドール母核とのカップリング反応の検討を実施したい。本合成の鍵工程である分子内オキシマイケル反応によるテトラヒドロピラン環形成反応について、可能な限り早く検討を実施したい。そして、残り7工程を実施し、目的のalstoscholarisine Aの全合成達成を目指す。
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