2016 Fiscal Year Research-status Report
ＭＤＧＡファミリー分子群による興奮性/抑制性シナプス形成と社会性行動の制御
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16K08237
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 自閉スペクトラム症 / E/Iバランス / MDGA2 / ニューロリギン / MDGA1 / シナプス形成 / 社会性行動 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
興奮性・抑制性シナプス形成のバランス（E/Iバランス）を適切に維持することは神経回路網を正常に機能させていくために必須であり、その異常は自閉スペクトラム症（ＡＳＤ）や統合失調症などの原因ともなる。シナプス形成を正に制御する機構については多くの解析がなされ、その実態がかなりの程度明らかにされているが、E/Iバランスを適切に制御するのに必要な、シナプス形成を負に制御する機構については不明な点が多い。我々は、IgSFに属するGPIアンカー型の細胞外タンパク質であるＭＤＧＡファミリー分子群がニューロリギンファミリー分子群と相互作用してその機能を抑制することによりシナプス形成を負に制御していること、また、その欠失によりE/Iバランスが崩れ、種々の行動異常が引き起こされることを見出し、解析を進めている。今年度は興奮性シナプス形成過多によりE/Iバランスが興奮側にシフトしたMDGA2欠失マウスのＡＳＤ様行動異常について解析を進め、社会性コミュニケーション障害・固定的・反復的パターン・関心といったDSM-5の診断指針に合致する行動異常を確認し、そのＡＳＤモデルマウスとしての有用性を明らかにした。さらに、E/Iバランスを修正しうる薬剤の投与により、こうした症状の少なくとも一部が改善されうることが示唆された。また、MDGA1の欠失が脳の高次機能に及ぼす影響について解析を進めた結果、MDGA2とは逆にE/Iバランスの抑制側へのシフトと、これによる認知・行動異常がもたらされることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題とこれに先立つ研究課題により得られたMDGA2についての解析結果をまとめて公表するとともに（Neuron, 91, 1052-1068)、MDGA2欠失マウスのASDモデルマウスとしての有用性を確認した。また、MDGA1欠失マウスの解剖学的・電気生理学的・行動生物学的な解析を進め、その基礎的な表現形を明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
ASDモデルマウスとしての有用性が確認できたMDGA2欠失マウスを利用して行動薬理学的な解析を進めることにより、E/Iバランスを修正しうる既存薬から、そのASD様行動異常を正常化できる薬物を見出して解析を進める。また、MDGA1欠失マウスについても、その社会性行動異常をさらに精査するとともに、MDGA2マウスと同様の行動薬理学的な解析を試みる。
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| Causes of Carryover |
機器の故障により一部実験の延引を余儀なくされたため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
延引した実験の実施のために使用する。
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[Journal Article] Altered Cortical Dynamics and Cognitive Function upon Haploinsufficiency of the Autism-Linked Excitatory Synaptic Suppressor MDGA2.2016
Author(s)
Connor SA, Ammendrup-Johnsen I, Chan AW, Kishimoto Y, Murayama C, Kurihara N, Tada A, Ge Y, Lu H, Yan R, LeDue JM, Matsumoto H, Kiyonari H, Kirino Y, Matsuzaki F, Suzuki T, Murphy TH, Wang YT, Yamamoto T, Craig AM.
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Journal Title
Neuron
Volume: 91
Pages: 1052-1068
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] d-Allose Attenuates Overexpression of Inflammatory Cytokines after Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury in Gerbil.2016
Author(s)
Shinohara N, Nakamura T, Abe Y, Hifumi T, Kawakita K, Shinomiya A, Tamiya T, Tokuda M, Keep RF, Yamamoto T, Kuroda Y.
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Journal Title
J. Stroke Cerebrovasc. Dis.
Volume: 25
Pages: 2184-2188
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Haploinsufficiency of the neuronal surface protein MDGA2 enhances excitatory synapse development, alters cortical circuit dynamics and yields behavioral phenotypes consistent with autism in mice.2016
Author(s)
Connor SA, Ammendrup-Johnsen I, Chan AW, Kishimoto Y, Murayama C, Ojima D, Kurihara N, Tada A, Ge Y, Lu H, Yan R, LeDue JM, Matsumoto H, Kiyonari H, Kirino Y, Matsuzaki F, Suzuki T, Murphy TH, Wang YT, Yamamoto T, Craig AM.
Organizer
Society for Neuroscience annual meeting
Place of Presentation
San Diego, USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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