Functional analysis of MDGA family proteins on regulation of synapse formation and social behavior.

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16K08237
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: Yamamoto Tohru 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 自閉スペクトラム症 / 統合失調症 / MDGA1 / MDGA2 / Neuroligin / Ｅ/Ｉバランス / シナプス形成

Outline of Final Research Achievements

MDGAs are GPI-anchored IgSF molecules that consist of two closely related family members: MDGA1 and MDGA2. MDGA1/2 directly associates with Neuroligins to interfere its binding to Neurexin for preventing inappropriately excess synapse formation. We found that loss of MDGA1 induces excess inhibitory synapse formation to cause sensorimotor-gating abnormalities that are early clinical symptom of schizophrenia, and loss of MDGA2 induces excess excitatory synapse formation to cause social behavioral abnormalities related to ASD. We also found that MDGA1- and MDGA2-deficient mice exhibit contrasting social behavioral abnormalities .

Free Research Field

神経科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、シナプスの「でき過ぎ」を防いでいるシステムの存在とその分子的実態が明らかになるとともに、その機能に干渉することにより、種々の精神神経疾患における分子病態の背景にあると考えられているE/Iバランスを人為的に制御し得ることが示唆された。また、MDGA1・MDGA2両欠失マウスは、E/Iバランスをそれぞれ興奮側・抑制側に偏移させた疾患モデルとしても有用であることが示された。本解析により、高次脳機能統御におけるE/Iバランスの意義があらためて明らかになるとともに、精神神経疾患創薬シーズの獲得に向けた新たな探索プラットフォームを提示できたと考えている。