2017 Fiscal Year Research-status Report
Golginによるグリコサミノグリカン生合成調節機構と遺伝性骨・皮膚疾患との関連
| Project/Area Number |
16K08251
|
|---|
| Research Institution | Meijo University |
|---|
Principal Investigator |
水本 秀二 名城大学, 薬学部, 助教 (40443973)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | Golgin / プロテオグリカン / グリコサミノグリカン / GORAB / エーラス・ダンロス症候群 / 脊椎骨端骨幹端異形成症 / 結合組織疾患 / 骨異形成性老人性皮膚症 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではGolginファミリータンパク質によるグリコサミノグリカン(GAG)の生合成調節機構とGolginやGAG生合成酵素の変異による遺伝性骨・皮膚疾患における発症メカニズムの解明することを目的とする。今年度は、Golginタンパク質の一種であるGORABの変異に起因する骨異形成性老人性皮膚症のモデルマウス(Gorab欠損マウス)の解析を行った。Gorab欠損マウスはデルマタン硫酸の合成量が低下し、TGF-ベータのシグナル伝達が亢進していることがわかった。一方、コンドロイチン硫酸の量は、野生型とGorab欠損マウスで差はなかった。したがって、Gorabの変異によって、ゴルジ体でデルマタン硫酸が正常に合成されずに、皮膚や骨形成異常が引き起こされることが示唆された。
また、GAG生合成酵素の一つであるEXTL3の変異(p.Pro318Leu)が免疫異常を伴う脊椎骨端骨幹端異形成症を発症することを見出した。野生型EXTL3と比較して、変異型EXTL3-p.Pro318LeuはN-アセチルガラクトサミン転移酵素活性が顕著に低下していた。したがって、患者ではEXTL3変異によって糖転移活性が低下し、GAGの合成異常を引き起こし、その結果、脊椎骨端骨幹端異形成症を発症すると推察された。
デルマタン硫酸の生合成に関わるデルマタン4-O-硫酸基転移酵素-1(D4ST1)の変異により1型筋拘縮性エーラス・ダンロス症候群を発症する。その発症機序を改名するためにD4st1のノックアウトマウスを用いて解析したところ、胎盤でのデルマタン硫酸が減少し、その血管形成に異常をきたすことを見出した。
これらの成果を踏まえ、国際誌に原著論文6報、総説2報を発表し、学会での発表を9回行った。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の計画以上に進展している理由としては、研究計画書に記載した内容に沿って概ね遂行できており、さらに予想以上の成果が得られ、国際誌6報の原著論文の発表に至っているからである。内容としては、1) 骨異形成性老人性皮膚症に関わるゴルジ体タンパク質GORABのノックアウトマウスの解析、2) GAG生合成酵素EXTL3の変異による新規の免疫異常を伴う脊椎骨端骨幹端異形成症の同定、3) デルマタン4-O-硫酸基転移酵素1(D4st1)のノックアウトマウス解析、4) プロテオミクスによるコンドロイチン硫酸結合タンパク質同定である。これら成果の一部を国際誌 (PLoS Genetics、Clinical Biochemistry、Journal of Human Genetics、Nature Communications、Glycobiology) に発表した。
今年度の成果発表をまとめると、査読有りの国際誌に原著論文6報、総説2報を発表し、学会での発表を9回行い、本研究で得られた成果の国民・社会への発信に大いに貢献していると考えている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
さらにGolginによるグリコサミノグリカンの生合成機構の調節と遺伝性骨・皮膚疾患との関連について研究し、グリコサミノグリカンおよびGolginの合成異常や変異に起因する様々な疾患(骨系統疾患、皮膚異常症、結合組織疾患など)に対する発症機序の解明を目指し、基礎研究を推進する。また、グリコサミノグリカンの生合成に関わる糖転移酵素や硫酸基転移酵素とGolginの細胞内局在を明らかにすることで、これらタンパク質の糖鎖合成調節機構を解明する予定である。また、患者由来の細胞やその他の検体を用いて、グリコサミノグリカンの定量解析を行い、各遺伝病の診断法の確立や、創薬シーズの発掘を目指す。
|
| Causes of Carryover |
ほぼ計画通りに使用したが、今年度およそ千円の余剰が生じた。次年度に使用する予定である。
|
-
-
-
-
-
[Journal Article] Identification of biallelic EXTL3 mutations in a novel type of spondylo-epi-metaphyseal dysplasia2018
Author(s)
Long Guo, Nursel H Elcioglu, Shuji Mizumoto, Zheng Wang, Bilge Noyan, Hatice M Albayrak, Shuhei Yamada, Naomichi Matsumoto, Noriko Miyake, Gen Nishimura, and Shiro Ikegawa
-
Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 62
Pages: 797-801
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] The reduction of heparan sulphate in the glomerular basement membrane does not augment urinary albumin excretion2018
Author(s)
Satoshi Aoki, Akiko Saito-Hakoda, Takeo Yoshikawa, Kyoko Shimizu, Kiyomi Kisu, Susumu Suzuki, Kiyoshi Takagi, Shuji Mizumoto, Shuhei Yamada, Toin H. van Kuppevelt, Atsushi Yokoyama, Taiji Matsusaka, Hiroshi Sato, Sadayoshi Ito, and Akira Sugawara
-
Journal Title
Nephrology Dialysis Transplantation
Volume: 33
Pages: 26-33
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] Vascular abnormalities in the placenta of Chst14-/- fetuses: implications in the pathophysiology of perinatal lethality of the murine model and vascular lesions in human CHST14/D4ST1 deficiency2018
Author(s)
Takahiro Yoshizawa, Shuji Mizumoto, Yuki Takahashi, Shin Shimada, Kazuyuki Sugahara, Jun Nakayama, Shin’ichi Takeda, Yoshihiro Nomura, Yuko Nitahara-Kasahara, Takashi Okada, Kiyoshi Matsumoto, Shuhei Yamada, and Tomoki Kosho
-
Journal Title
Glycobiology
Volume: 28
Pages: 80-89
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Delineation of musculocontractural Ehles-Danlos syndrome caused by dermatan sulfate epimerase deficiency (mcEDS-DSE): report of additional patients and comprehensive review of reported cases2017
Author(s)
〇A. Unzaki, CK. Lautrup, K. Wee Teik, S. Mizumoto, H. Hock Sin, IK. Nielsen, S. Markholt, S. Yamda, N. Matsumoto, N. Miyake, and T. Kosho
Organizer
American Society of Human Genetics 2017 Meeting
Int'l Joint Research
-
-
