2018 Fiscal Year Annual Research Report
basic research for avoiding musculoskeletal toxicity induced by daptomycin, a anti-MRSA agent
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16K08901
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
山田 武宏 北海道大学, 大学病院, 准教授 (50568649)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石黒 信久 北海道大学, 大学病院, 准教授 (40168216)
井関 健 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (40203062)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ダプトマイシン / CPK / hypoxia / 横紋筋融解症 / TDM / 副作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、抗MRSA薬ダプトマイシンによる骨格筋毒性について、細胞レベルでは、増殖抑制や細胞膜障害（LDHの細胞外への逸脱）が、低酸素条件で顕著に認められた。さらに解析を進めたところ、Caspase-3/7活性は亢進しておらず、一方でネクローシス活性が上昇していた。この細胞死誘導作用は、ダプトマイシンと同じ抗MRSA薬であるバンコマイシンには認められなかった。さらに解析したところ、低酸素条件におけるダプトマイシンの培養筋芽細胞への細胞死誘発は、pMLKL(phospho-Mixed lineage kinase domain-like)の上昇を経由したものであることが明らかとなった。MLKLはネクロトーシスによる細胞死において重要な役割を果たす分子であるが、低酸素状態の培養骨格筋細胞におけるダプトマイシンの直接毒性発現におけるその関与が初めて見出された。また、ダプトマイシン使用患者におけるその血中濃度と骨格筋毒性発現（CPK上昇を指標）との関連性について解析したところ、CPK上昇患者（ダプトマイシン投与前のCPKは正常値であるが、投与開始後に400 U/L以上に上昇した場合）における血中濃度中央値はCPK非上昇患者のそれと比して高かった。以上のことから、ダプトマイシンによるCPK上昇という副作用は、その血中濃度（トラフ値）と関連性があることが示唆された。以上の結果から、臨床におけるダプトマイシンの使用においては、血中濃度を測定しながら使用することで、その過剰な暴露を防ぎ、CPK上昇などの副作用重篤化を防ぐことに有用であると考えられた。一方、MLKL経路を抑える薬物投与することによって、ダプトマイシンによる骨格筋毒性を低減する可能性も示された。
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