2017 Fiscal Year Research-status Report
メタボリックシンドロームにおける新規アディポカインの解明とその分子機能解析
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16K09510
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
荷見 映理子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70599547)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤生 克仁 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30422306)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肥満 / インスリン抵抗性 / S100A8 / 冠動脈疾患 / 心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はメタボリックシンドローム及び心血管疾患におけるS100A8の機能を明確にし、さらにはS100A8が組織炎症を惹起する分子機構、S100A8を介するシグナルを明らかにすることで新規治療を開発することを目的としている。
我々が作成した脂肪細胞特異的S100A8ノックアウト（KO)マウスを用いて、高脂肪食負荷を行い、野生型マウスと比較してインスリン抵抗性に差が認められた。また、両者の脂肪組織から採取した非成熟脂肪細胞分画のFACAS解析を行ったところ、M2マクロファージ数に有意差が認められた。これらの結果から、脂肪細胞から分泌されるS100A8蛋白が脂肪組織の炎症を制御し、インスリン抵抗性に関与している可能性が示唆された。さらに、KOマウスと野生型マウスの脂肪組織から単離した脂肪細胞からRNAを抽出し、RNA sequenceを行ったところ、S100A8のシグナル下流に位置すると考えられる因子が同定された。この因子は脂肪細胞の分化に関する因子として報告されており、S100A8が脂肪細胞の分化を制御することでも、インスリン抵抗性に関与する可能性も示された。脂肪細胞特異的S100A8 KOマウスの作成・繁殖に成功し、KOマウスの脂肪組織の解析をRNAの発現やファックス解析等行うことで、S100A8の脂肪細胞やマクロファージへのシグナルに関与する因子を同定することができた。また、KOマウスのインスリン抵抗性が改善することが明らかになった。
本年度は脂質異常と肥満を有する、ハイリスク患者血清中のS100A8が高値となることが明らかになり、死亡率や心血管イベント発生との関係について解析を行っている。また、100a8と血管病態との関連に加え、心不全との関連について検討し、心筋細胞特異的、線維芽細胞特異的、マクロファージ特異的、血管内皮細胞特異的S100a8 KOマウスを作成中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脂質異常と肥満を有する、ハイリスク患者血清中のS100A8が高値となることが明らかになり、死亡率や心血管イベント発生との関係について解析を行っている。マウスの大動脈縮窄モデルを用いて圧負荷心への応答の検討で、S100A8がシグナル伝達に重要な役割を果たしていることを明らかにしたことから、100a8と血管病態との関連に加え、心不全との関連について検討することとしている。このため、心筋細胞特異的、線維芽細胞特異的、マクロファージ特異的、血管内皮細胞特異的S100a8 KOマウスを作成中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
1.現在までの実験・解析により、肥満によりS100a8が脂肪組織にマクロファージの遊走を促すものの、炎症反応は改善が見られることが明らかとなり、脂肪細胞特異的S100a8ノックアウトマウスの高脂肪食負荷で脂肪組織でのM1マクロファージが野生型と比較して増加していること、マクロファージの炎症性サイトカイン（IL-1β、TNF-α）の抑制されることを確認した。さらには、インスリン抵抗性の改善も認めた。このことから、S100A8蛋白は脂肪組織炎症の保護的に作用し、これによりインスリン抵抗性改善させる可能性が示された。一方で、我々は総頸動脈結紮モデルで、新生内膜と外膜にS100a8が高発現していることを見出しており、S100A8が脂肪組織だけではなく、血管でも組織炎症に寄与し、動脈硬化疾患に関与する可能性を有すことを示唆している。そこで、今後はマクロファージ・血管内皮特異的S100a8ノックアウトマウスを用いて、血管傷害への応答や動脈硬化へのS100a8蛋白の寄与を解析進めていくこととしている。また、最近では心不全の予後と血中S100a8濃度の関係も報告されており、大動脈縮窄モデルを用いて圧負荷心への応答も検討する予定としている。
2.脂肪組織炎症において脂肪細胞でS100a8の発現を誘導する刺激の分子の探索を行っており、すでに脂肪細胞とマクロファージの共培
養で遊離脂肪酸やサイトカイン刺激が脂肪細胞からのS100a8の発現を上昇させることを予備実験で明らかとしている。さらにS100a8の
発現を制御するシグナル経路の解析をすすめ、特に、マクロファージでのS100a8受容体の同定を行う。
3.脂質異常と肥満を有する、ハイリスク患者血清中のS100A8が高値となることが明らかになり、死亡率や心血管イベント発生との関係について解析を引き続き行っていく予定である。
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| Causes of Carryover |
S100A8蛋白の心不全・血管障害モデルで使用予定である、マクロファージ・血管内皮特異的S100a8ノックアウトマウスを実験のために育成している。これらのマウスの繁殖に時間を要しており、十分な頭数が育成が来年度になる見込みである。適宜、繁殖の経費を支払う予定である。
（使用計画）
上記、ノックアウトマウスの繁殖費用と脂肪組織・心血管組織のファックス、シークエンス解析などに使用予定である。
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[Journal Article] Cardiac Sarcoidosis Diagnosed by Incidental Lymph Node Biopsy.2017
Author(s)
Matsuda J, Fujiu K, Roh S, Tajima M, Maki H, Kojima T, Ushiku T, Nawata K, Takeda N, Watanabe M, Akazawa H, Komuro I.
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Journal Title
International Heart Journal
Volume: 58
Pages: 140-143
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A heart-brain-kidney network controls adaptation to cardiac stress through tissue macrophage activation.2017
Author(s)
Fujiu K, Shibata M, Nakayama Y, Ogata F, Matsumoto S, Noshita K, Iwami S, Nakae S, Komuro I, Nagai R, Manabe I
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Journal Title
Nature Medicine
Volume: 23
Pages: 611-622
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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