2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapeutic strategy for the treatment of pulmonary hypertension by targeting thrombin receptor
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16K09518
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
平野 勝也 香川大学, 医学部, 教授 (80291516)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肺高血圧 / トロンビン / 受容体 / 治療薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ラットを用いて肺高血圧症のモデルを作製し、トロンビン受容体PAR1の拮抗薬の治療効果を評価したところ、肺高血圧の指標である右心室収縮期血圧が優位に低下し、右室肥大、肺動脈中膜肥厚病変形成が抑制され、生存率も改善された。この肺高血圧治療効果は、PAR1拮抗薬を、肺高血圧モデルの病態が完成した後に投与するよりも、モデル作製開始時から投与しておいた場合の方が顕著であった。さらに、PAR1遺伝子を欠損するマウスを用いて、肺高血圧モデルを作製したところ、右室収縮期血圧が低下し、右室肥大や肺微小血管の筋性化（肺高血圧症で認められる肺血管血管病変の一つ）が抑制された。すなわち、PAR1の阻害は、肺高血圧の有効な治療手段となることが示唆され、新たな肺高血圧治療法の開発につながる結果が得られた。
PAR1は、トロンビンのみならず他の蛋白質分解酵素によっても活性化される。肺高血圧の病態においてPAR1を活性する蛋白質分解酵素については今回の研究からは明らかにできない。血液凝固系の中では、トロンビンの他に第X因子と第VII因子が活性化することが報告されている一方で、蛋白質分解酵素活性を有する第IX, XI, XII因子には受容体を活性化させる作用は報告されていない。本研究では、第XI因子の血管作用について、培養平滑筋細胞を用いて検討した。その結果、第XI因子は、トロンビンと同様の仕組みでPAR1を切断し、活性化することが明らかとなった。その結果、電位作動性Ｌ型カルシウムチャネルを介して、細胞外からのカルシウム流入を引き起こし、細胞内カルシウムシグナルを発生させ、平滑筋細胞の遊走能を高めることが明らかとなった。この現象は、肺高血圧の血管病変形成に関与する可能性があるが、肺高血圧症の病態形成に第XI因子が関与するかは今後の研究が必要である。
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