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2017 Fiscal Year Research-status Report

iPLA2βの機能解析によるパーキンソン病の病態解明

Research Project

Project/Area Number 16K09675
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

波田野 琢  順天堂大学, 医学部, 准教授 (60338390)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
KeywordsPLA2G6 / PARK14 / 脂質代謝異常 / 放出機能 / シナプス終末
Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病はレヴィ小体と呼ばれる凝集体が出現することが特徴とされている。この凝集体はα-シヌクレインが主な構成蛋白である。すなわち、α- シヌクレインの凝集が本疾患の主な病態として考えられている。最近、ホスホリパーゼであるiPLA2βをコードするPLA2G6遺伝子の変異がLewy小体を伴う神経変性疾患に関連することが示されており、本研究ではリン脂質代謝異常とα-シヌクレインの関連について検討を行っている。
具体的な方法としてPLA2G6遺伝子改変ショウジョウバエモデルを用いて、行動異常の検討、組織学的解析によるカテコラミン神経脱落の検討、α-シヌクレイン凝集に関する検討を行っている。
本年度までにPLA2G6ノックアウトショウジョウバエは生存率の低下、睡眠リズム障害、外的刺激(bung sensitivity)による運動回復の障害を認めることを明らかにした。また、脂質解析を行ったところ、アシル基がより短くなっていることが明らかになった。ショウジョウバエの睡眠障害はカテコラミン神経細胞の障害に関連すると言われており、実際に組織学的検討でも脱落を確認した。外的刺激からの回復障害についてはシナプス終末における放出能の異常に関連する可能性を考え、電子顕微鏡を用いて検討したところ、異常を認めていた。これらの症状は脂質補充しアシル基を正常化することで回復した。
α-シヌクレインの過剰発現ショウジョウバエと交配させ検討したところ、PLA2G6をノックアウトするとα-シヌクレインの凝集が亢進することが判明した。リポソームを用いた解析で、ショウジョウバエモデルで認められた脂質変化の組成によりα-シヌクレインはより凝集しやすいことを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の目標である、PLA2G6ショウジョウバエモデルの解析により脂質異常によるカテコラミン神経細胞脱落とそれにより引き起こされる行動異常を明らかにした。さらに、この変化は脂質の構成障害であり、それによりα-シヌクレインの凝集が引き起こされることが明らかになった。
今後ヒトにおける検討が必要であるが、PARK14患者から得られたiPS細胞の作成を着手している。
そのため、本研究の目標は概ね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

今後は、現在のデータをまとめ論文投稿準備中である。今年度中に論文出版を目指す。
また、ヒトiPS細胞の樹立を開始して、ショウジョウバエモデルの知見がヒトの病態に関与する可能性についてさらに検討することを予定している。

  • Research Products

    (18 results)

All 2018 2017

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Depressive symptoms in Parkinson's disease are related to decreased left hippocampal volume: correlation with the 15-item shortened version of the Geriatric Depression Scale.2018

    • Author(s)
      Goto M, Kamagata K, Hatano T, Hattori N, Abe O, Aoki S, Hori M, Gomi T.
    • Journal Title

      Acta Radiologica

      Volume: 59 Pages: 341-345

    • DOI

      10.1177/0284185117719100.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Serum caffeine and metabolites are reliable biomarkers of early Parkinson disease.2018

    • Author(s)
      Fujimaki M, Saiki S, Li Y, Kaga N, Taka H, Hatano T, Ishikawa KI, Oji Y, Mori A, Okuzumi A, Koinuma T, Ueno SI, Imamichi Y, Ueno T, Miura Y, Funayama M, Hattori N.
    • Journal Title

      Neurology

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1212/WNL.0000000000004888.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Serum uric acid level is linked to the disease progression rate in male patients with multiple system atrophy.2017

    • Author(s)
      Fukae J, Fujioka S, Yanamoto S, Mori A, Nomi T, Hatano T, Fukuhara K, Ouma S, Hattori N, Tsuboi Y.
    • Journal Title

      Clinical Neurology Neurosurgery

      Volume: 158 Pages: 15-19

    • DOI

      10.1016/j.clineuro.2017.04.002.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dystonia due to bilateral caudate hemorrhage associated with a COL4A1 mutation.2017

    • Author(s)
      Hatano T, Daida K, Hoshino Y, Li Y, Saitsu H, Matsumoto N, Hattori N.
    • Journal Title

      Parkinsonism and Related Disorders

      Volume: 40 Pages: 80-82

    • DOI

      10.1016/j.parkreldis.2017.04.009

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Gray Matter Abnormalities in Idiopathic Parkinson's Disease: Evaluation by Diffusional Kurtosis Imaging and Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging.2017

    • Author(s)
      Kamagata K, Zalesky A, Hatano T, Ueda R, Di Biase MA, Okuzumi A, Shimoji K, Hori M, Caeyenberghs K, Pantelis C, Hattori N, Aoki S.
    • Journal Title

      Human Brain Mapping

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1002/hbm.23628.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Risk Factors for the Wearing-off Phenomenon in Parkinson's Disease in Japan: A Cross-sectional, Multicenter Study.2017

    • Author(s)
      Ouma S, Fukae J, Fujioka S, Yamamoto S, Hatano T, Yoritaka A, Okuma Y, Kashihara K, Hattori N, Tsuboi Y.
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 56 Pages: 1961-1966

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.56.7667.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Decreased long-chain acylcarnitines from insufficient β-oxidation as potential early diagnostic markers for Parkinson's disease.2017

    • Author(s)
      Saiki S, Hatano T, Fujimaki M, Ishikawa K, Mori A, Oji Y, Okuzumi A, Fukuhara T, Koinuma T, Nagumo M, Furuya N, Nojiri S, Amo T, Yamashiro K, Hattori N.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 7 Pages: 7328

    • DOI

      10.1038/s41598-017-06767-y.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mitochondrial-Associated Membranes in Parkinson's Disease.2017

    • Author(s)
      Hattori N, Arano T, Hatano T, Mori A, Imai Y
    • Journal Title

      Advances in Experimental Medical Biology

      Volume: 997 Pages: 157-169

    • DOI

      10.1007/978-981-10-4567-7_12.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Connectome analysis with diffusion MRI in idiopathic Parkinson's disease: Evaluation using multi-shell, multi-tissue, constrained spherical deconvolution.2017

    • Author(s)
      Kamagata K, Zalesky A, Hatano T, Di Biase MA, El Samad O, Saiki S, Shimoji K, Kumamaru KK, Kamiya K, Hori M, Hattori N, Aoki S, Pantelis C.
    • Journal Title

      Neuroimage Clinical

      Volume: 17 Pages: 518-529

    • DOI

      10.1016/j.nicl.2017.11.007.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] シンポジウム「パーキンソン病 : 新規の診療ガイドライン」パーキンソン病の運動症状の治療方針2017

    • Author(s)
      波田野琢、下泰司、武田篤、服部信孝
    • Organizer
      第35回 日本神経治療学会総会
    • Invited
  • [Presentation] Dystonia due to bilateral caudate hemorrhage associated with a COL4A1 mutation.2017

    • Author(s)
      Hatano T, Daida K, Hoshino Y, Li Y, Saitsu H, Matsumoto N, Hattori N
    • Organizer
      International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PLA2G6変異により脳脂質構成異常を起こし、α-シヌクレイン凝集を加速させる2017

    • Author(s)
      森聡生、濃沼崇博、井下強、山下力、波田野琢、今居譲、服部信孝
    • Organizer
      第11回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • [Presentation] パーキンソン病における早期診断マーカーとしての酸化型・還元型アルブミン測定2017

    • Author(s)
      上野真一、波田野琢、王子悠、斉木臣二、奥住文美、池田均、服部信孝
    • Organizer
      第11回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • [Presentation] マウス脳における脳梁離断を用いた線維状αsynucleinの伝播経路の検討2017

    • Author(s)
      奥住文美、波田野琢、黒澤大、山中智行、宮崎晴子、古川良明、服部信孝、貫名信行
    • Organizer
      第11回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • [Presentation] Comprehensive metabolome analysis of serum of parkin knockout mice.2017

    • Author(s)
      Hatano T, Okuzumi A, Saiki S, Sato S, Hattori N
    • Organizer
      23rd World Congress of Neurology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Serum non-mercaptoalbumin in patients with Parkinson's disease.2017

    • Author(s)
      Ueno S, Hatano T, Oji Y, Saiki S, Ikeda H, Hattori N
    • Organizer
      23rd World Congress of Neurology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Comprehensive metabolomic analysis of serum of PARK2 patients.2017

    • Author(s)
      Okuzumi A, Hatano T, Saiki S, Hattori N.
    • Organizer
      23rd World Congress of Neurology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 2012017

    • Author(s)
      2017
    • Organizer
      23rd World Congress of Neurology
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-12-17  

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