2019 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of insulin resistance by fatty acids via selenoprotein P
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16K09739
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
竹下 有美枝 金沢大学, 医学系, 准教授 (40507042)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | イコサペンタエン酸 / インスリン抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Selenoprotein P (SELENOP)はインスリン抵抗性、血管新生抵抗性、運動抵抗性をはじめとする2型糖尿病病態を形成する肝臓由来ホルモンである。多価不飽和脂肪酸エイコサペンタエン酸（EPA）によるSELENOP発現機構を検討した。
ラット肝がん由来H4-II-EC3細胞をプレートに播種し、通常培地下で、約72時間、80%コンフルエントまで培養した後、2%のBSAの存在下でEPAを処置した。EPA、ドコサヘキサエン酸（DHA）は抑制したが、アラキドン酸、アラキジン酸はセレノプロテインP遺伝子発現を抑制しなかった。中でもEPAは濃度依存的に抑制していた。SELENOPプロモーターにおけるEPA応答領域を同定し、この応答領域に種間で保存されたSRE-like配列を見出した。SRE-like配列を欠損させると、EPAによるSELENOP転写活性低下作用が消失した。EPAによるセレノプロテインP抑制効果は、EPA処置後12時間後から認める一方、Srebp1、Fasn遺伝子の発現はEPA処置後3時間と早期から認め、経時的な差がある。EPAは細胞質に存在する前駆体のSREBP-1cを増加させ、核内の活性型のSREBP-1cを減少させた。EPAはSREBP-1cとSELENOPプロモーターDNAとの結合を抑制した。一方、EPA処置によりFoxO1遺伝子発現は濃度依存的に増加した。FoxO1のノックダウンにより、EPAのSelenop遺伝子発現抑制作用は、早期の段階から認め、EPAはGPR120を介してFoxO1を活性化する。EPA受容体であるGPR120の阻害は、EPAによるErkリン酸化とFoxO1の脱リン酸化を抑制した。肝細胞においてEPAがSREBP-1cを介してSelenop遺伝子発現を負に、FoxO1を介して正に制御する。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Study Protocol for Pleiotropic Effects and Safety of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Versus Sulfonylurea in Patients with Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease.2020
Author(s)
Takeshita Y, Kanamori T, Tanaka T, Kaikoi Y, Kita Y, Takata N, Iida N, Arai K, Yamashita T, Harada K, Gabata T, Nakamura H, Kaneko S, Takamura T.
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Journal Title
Diabetes Ther.
Volume: 11
Pages: 549-560
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Induction of Selenoprotein P mRNA during Hepatitis C Virus Infection Inhibits RIG-I-Mediated Antiviral Immunity.2019
Author(s)
Murai K, Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Omura H, Misu H, Kita Y, Takeshita Y, Ishii KA, Takamura T, Urabe T, Shimizu R, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Kaneko S.
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Journal Title
Cell Host Microbe.
Volume: 25
Pages: 588-301
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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