2017 Fiscal Year Research-status Report
糖尿病関連ヘパトカインを制御する新規鍵転写因子の同定
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16K09740
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
御簾 博文 金沢大学, 医学系, 准教授 (80447680)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ヘパトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はこれまでに、肝由来分泌タンパクであるセレノプロテインP(SeP)およびLECT2が、それぞれインスリン抵抗性を誘導し高血糖を発症させる“ヘパトカイン”であることを報告した (Cell Metabolism 2010、Diabetes 2014)。その後、SePが受容体LRP1を介して筋に作用することで、運動の効果発現が減弱するという運動抵抗性を惹起することを報告した(Nature Medicine 2017)。本研究では、肝細胞でSePとLECT2の両者の遺伝子発現を制御しうる新たな鍵転写因子を同定・機能解析し、この転写因子を標的とした肥満２型糖尿病に対する治療を開発するための研究基盤を確立する。これまでの研究において、ヒト肝臓遺伝子情報を用いて候補転写因子Xを同定した。本年は、この転写因子XがSePのプロモーターのどこに結合するかを解析した。SePプロモーターのdeletion mutantを作成し、プロモーター領域のおおむねどこに結合するかまでは同定できた。また、肝特異的転写因子欠損マウスの解析を開始した。Albプロモーター下Cre発現マウスとfloxマウスを交配することで作成されたこのマウスは、realtime PCRによって解析した結果、確かに肝組織のみで転写因子Xの遺伝子発現の低下を認めた。正常食飼育状態においてこのマウスの血糖値、インスリン値、体重を評価したが、有意差を認めなかった。さらに、糖負荷試験およびインスリン負荷試験によって評価した耐糖能およびインスリン感受性に関しても、対照マウスとの間に有意な差を認めなかった。今後、高脂肪食や高ショ糖食を負荷した際の実験を計画している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アルブミンプロモーターCre発現マウスを用いて、肝特異的転写因子X欠損マウスを作製できた。realtime PCR解析は、肝のみでこの転写因子の遺伝子発現が低下していることを示した。また、プロモーター解析に関しては、転写因子XがSePプロモーターのどの領域に結合するかはおおむね決定できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
この欠損マウスに対して、高脂肪食を負荷することで肥満および２型糖尿病を誘導する。そののち、このマウスの耐糖能、インスリン感受性、血中ヘパトカイン濃度を測定する。
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| Causes of Carryover |
遺伝子欠損マウスの出生と繁殖が遅れたため、マウスの実験が次年度へ遅れたため。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Endogenous Selenoprotein P, a Liver-Derived Secretory Protein, Mediates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury in Mice2018
Author(s)
H. Chadani, S. Usui, O. Inoue, T. Kusayama, S. I. Takashima, T. Kato, H. Murai, H. Furusho, A. Nomura, H. Misu, T. Takamura, S. Kaneko and M. Takamura
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 19
Pages: Epub
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Eicosapentaenoic acid down-regulates expression of the selenoprotein P gene by inhibiting SREBP-1c protein independently of the AMP-activated protein kinase pathway in H4IIEC3 hepatocytes2017
Author(s)
N. Tajima-Shirasaki, K. A. Ishii, H. Takayama, T. Shirasaki, H. Iwama, K. Chikamoto, Y. Saito, Y. Iwasaki, A. Teraguchi, F. Lan, A. Kikuchi, Y. Takeshita, K. Murao, S. Matsugo, S. Kaneko, H. Misu and T. Takamura
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 292
Pages: 10791～10800
DOI
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[Journal Article] Deficiency of the hepatokine selenoprotein P increases responsiveness to exercise in mice through upregulation of reactive oxygen species and AMP-activated protein kinase in muscle2017
Author(s)
H. Misu, H. Takayama, Y. Saito, Y. Mita, A. Kikuchi, K. A. Ishii, K. Chikamoto, T. Kanamori, N. Tajima, F. Lan, Y. Takeshita, M. Honda, M. Tanaka, S. Kato, N. Matsuyama, Y. Yoshioka, K. Iwayama, K. Tokuyama, N. Akazawa, S. Maeda, K. Takekoshi, S. Matsugo, N. Noguchi, S. Kaneko and T. Takamura
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Journal Title
Nature Medicine
Volume: 23
Pages: 508～516
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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