2018 Fiscal Year Research-status Report
糖尿病関連ヘパトカインを制御する新規鍵転写因子の同定
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16K09740
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
御簾 博文 金沢大学, 医学系, 准教授 (80447680)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ヘパトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はこれまでに、肝由来分泌タンパクであるセレノプロテインP(SeP)およびLECT2が、それぞれインスリン抵抗性を誘導し高血糖を発症させる“ヘパトカイン”であることを報告した (Cell Metabolism 2010、Diabetes 2014)。その後、SePが受容体LRP1を介して筋に作用することで、運動の効果発現が減弱するという運動抵抗性を惹起することを報告した(Nature Medicine 2017)。本研究では、肝細胞でSePとLECT2の両者の遺伝子発現を制御しうる新たな鍵転写因子を同定・機能解析し、この転写因子を標的とした肥満２型糖尿病に対する治療を開発するための研究基盤を確立する。これまでの研究において、ヒト肝臓遺伝子情報を用いて候補転写因子KLF16を同定した。このKLF16がSePのプロモーターのどこに結合するかを解析した。SePプロモーターのdeletion mutantを作成し、プ
ロモーター領域のおおむねどこに結合するかまでは同定できた。また、肝特異的KLF16欠損マウスの解析を開始した。Albプロモーター下Cre発現マウスとflox
マウスを交配することで作成されたこのマウスは、realtime PCRによって解析した結果、確かに肝組織のみでKLF16の遺伝子発現の低下を認めた。このマウスに高脂肪食を負荷して肥満糖尿病を惹起したが、耐糖能やインスリン感受性に差を認めなかった。今後、Cre発現アデノウイルスを使用してアダルトマウスでKLF16をノックダウンする実験を計画している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
肝特異的KLF16欠損マウスを作成したが、耐糖能やインスリン感受性に関するフェノタイプの有意差を認めなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝特異的KLF16欠損マウスは、生下時から標的遺伝子が欠損しているため、何等かの代償機構が働いたためにフェノタイプが消失したものと推察した。Cre発現アデノウイルスを用いて、アダルトマウスになってからKLF16の発現を抑制する手法を用いて、追加の動物実験をおこなうこととした。
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| Causes of Carryover |
作成した遺伝子欠損マウスに有意なフェノタイプを認めなかったため、アデノウイルスを用いた別の手法でアダルトマウスでの遺伝子発現抑制マウスを作成する必要が生じたため、次年度使用とすることとした。
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[Journal Article] Circulating Concentrations of Insulin Resistance-Associated Hepatokines, Selenoprotein P and Leukocyte Cell-Derived Chemotaxin 2, during an Oral Glucose Tolerance Test in Humans2019
Author(s)
Mohri K, Misu H, Takayama H, Ishii KA, Kikuchi A, Lan F, Enyama Y, Takeshita Y, Saito Y, Kaneko S, Takamura T.
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Journal Title
Biol Pharm Bull
Volume: 42
Pages: 373-378
DOI
Peer Reviewed
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