TNFα変換酵素による白色脂肪細胞ブラウニング制御を応用した生活習慣病治療法構築

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09759
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 本島 寛之 熊本大学, 大学院生命科学研究部 糖尿病分子病態解析学寄附講座, 特任准教授 (40398201)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 龍也 熊本大学, 大学院生命科学研究部 代謝内科学, 講師 (70398204) ; 松村 剛 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (20398192) ; 井形 元維 熊本大学, 医学部附属病院, 特任助教 (40599099)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: ブラウニング / TNFα変換酵素 / 白色脂肪組織 / 肥満 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 / 炎症

Outline of Annual Research Achievements

白色脂肪組織（WAT）の褐色化（Browning）は、褐色脂肪細胞の活性化と同様、肥満予防と治療の標的となる可能性がある。本研究は、TNFα-converting enzyme（TACE；TNFα変換酵素）によるWATのBrowning抑制の分子機序を解明し、TACE活性亢進によりWATのBrowning抑制が、逆にTACE活性の抑制によりWATのBrowning促進が起こることを明らかとする。さらに、申請者らが明らかとした肥満糖尿病動物における「短鎖脂肪酸（short-chain fatty acids; SCFA）による内臓脂肪組織（visceral WAT; VAT）の不完全なBrowning」を、SCFA刺激とTACE活性抑制とを同時達成することで完全なるVATのBrowningを誘導できることを証明することを目指している。
本年度は、肥満で誘導されるWATにおけるTNFαとTACEの局在を調べ、動物および細胞レベルにてTACE活性亢進がWATのBrowningを阻害、逆にTACE活性の抑制がWATのBrowningを促進するか検討するため、肥満動物にTACE活性化剤および阻害薬を投与する計画であった。熊本地震による実験室の被災の他、実験室移転を伴う居室（医局）の移転もあり、本実験系による解析（動物へのTACE活性化剤および阻害薬の投与実験）を円滑に進めることが出来なかった。そのため、本年度は薬剤非投与の条件下での実験に制限された。実際には、薬剤非投与下の肥満糖尿病動物由来WATを、コラゲナーゼ処理後にフィルター処理し、遠心分離を加え、前駆脂肪細胞、血管構成細胞、マクロファージ等から構成されるSVFと成熟脂肪細胞分画とに画分、得られたそれぞれの分画におけるブラウニング関連分子、TACE活性、TNFαのmRNA発現および蛋白発現を解析した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

4月の熊本地震被災や12月の医局移転により実験施設の充分な利用ができず、実験動物にTACE活性化剤および阻害薬を投与する実験を進めることができなかったため。

Strategy for Future Research Activity

動物実験施設の改修、移転した新しい実験室の整備もほぼ完了しているため、実験動物にTACE活性化剤および阻害薬を投与する実験系を進める。また、本研究に従事する人員を増やすことで対応する。

Causes of Carryover

今回使用できなかった金額は7,733円と僅かであり、実験に必要な試薬等の必要物品購入には不足したため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

今回使用できなかった金額7,733円は、次年度助成金と合わせ、必要物品等の購入に当てる。

Research Products

• [Journal Article] Low glucose induces mitochondrial reactive oxygen species via fatty acid oxidation in bovine aortic endothelial cells (2017)
  • Author(s): Kajihara N, Kukidome D, Sada K, Motoshima H, Furukawa N, Matsumura T, Nishikawa T, Araki E
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jdi.12678
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acetate alters expression of genes involved in beige adipogenesis in 3T3-L1 cells and obese KK-Ay mice (2016)
  • Author(s): Hanatani S, Motoshima H, Takaki Y, Kawasaki S, Igata M, Matsumura T, Kondo T, Senokuchi T, Ishii N, Kawashima J, Kukidome D, Shimoda S, Nishikawa T, Araki E
  • Journal Title: J Clin Biochem Nutr Volume: 59 Pages: 207-214
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hyperglycemia induces cellular hypoxia through production of mitochondrial ROS followed by suppression of aquaporin-1 (2016)
  • Author(s): Sada K, Nishikawa T, Kukidome D, Yoshinaga T, Kajihara N, Sonoda K, Senokuchi T, Motoshima H, Matsumura T, Araki E
  • Journal Title: PLOS One Volume: 11 Pages: e0158619
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158619
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of heat shock response to treat obese subjects with type 2 diabetes: a prospective, frequency-escalating, randomized, open-label, triple-arm trial (2016)
  • Author(s): Kondo T, Goto R, Ono K, Kitano S, Suico MA, Sato M, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6 Pages: 35690
  • DOI: 10.1038/srep35690
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Coexistence of resistance to thyroid hormone and papillary thyroid carcinoma (2016)
  • Author(s): Igata M, Tsuruzoe K, Kawashima J, Kukidome D, Kondo T, Motoshima H, Shimoda S, Furukawa N, Nishikawa T, Miyamura N, Araki E
  • Journal Title: Endocrinology, Diabetes & Metabolism Volume: 2016 Pages: 160003
  • DOI: 10.1530/EDM-16-0003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 酢酸の経口摂取による抗肥満作用の検討 (2016)
  • Author(s): 花谷聡子, 本島寛之, 井形元維, 川崎修二, 高木優樹, 河島淳司, 近藤龍也, 吉永佳代, 瀬ノ口隆文, 荒木栄一
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学会九州地方会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター、鹿児島市
  • Year and Date: 2016-10-14 – 2016-10-15
• [Presentation] Aldosterone excess state causes a chronic inflammation in pancreatic islet and eplerenone protects islet via GLP-1 secretion (2016)
  • Author(s): Goto R, Kondo T, Kitano S, Ono K, Kawashima J, Matsumura T, Motoshima H, Araki E
  • Organizer: ISH 2016 satellite symposium, Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)
  • Place of Presentation: Congress Square Nihonbashi, Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2016-09-23 – 2016-09-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Activation of Heat Shock Response Provided by Mild Electrical Stimulation with Heat Shock Improves Metabolic Abnormalities in Obese Subjects with Type 2 Diabetes (2016)
  • Author(s): Kondo T, Goto R, Ono K, Kitano S, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E
  • Organizer: 52th EASD Annual Meeting
  • Place of Presentation: Messe Munchen, Munich, Germany
  • Year and Date: 2016-09-12 – 2016-09-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 正常およびGTG誘発性肥満マウスの肝における既知の細胞老化マーカーの検討 (2016)
  • Author(s): 本島寛之, 高木優樹, 花谷聡子, 川崎修二, 井形元維, 吉永佳代, 河島淳司, 瀬ノ口隆文, 近藤龍也, 松村剛, 古川昇, 荒木栄一
  • Organizer: 第3回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂、野々市
  • Year and Date: 2016-07-16 – 2016-07-16
• [Presentation] 熊本の糖尿病・生活習慣病予防の取組，「ブルーサークル メニュー（BCM）開発」の新たな展開～BCM社員食堂版 の効果～ (2016)
  • Author(s): 本島寛之, 毛井順子, 宮田真理子, 三浦幸輔, 前中あおい, 三島裕子, 久木留大介, 川島隆文, 後藤理英子, 吉村沢子, 長瀬博美, 福田伴美, 白坂亜子, 関上泰二, 下田誠也, 岸川秀樹, 村岡まき子, 下村弘之, 猪原淑子, 柿村葉子, 荒木栄一
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場、京都市
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-21