2018 Fiscal Year Annual Research Report
Pathophysiological analysis of thrombosis using genetically engineered mouse models
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16K09835
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| Research Institution | Japan Women's University |
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Principal Investigator |
坂野 史明 日本女子大学, 家政学部, 講師 (00373514)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 血栓症モデルマウス / 血小板 / インテグリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は、これまでに血液凝固、線溶系や血小板凝集の制御に関わる因子の遺伝子欠損マウスや変異マウスを樹立して解析を進めてきた。本研究では、これまでに得た知見を踏まえて、新たな血栓症モデルを用いた解析から、各分子や遺伝子変異が種々の血栓症病態に及ぼす影響を明らかにすると共に、血栓症治療の開発により適したモデルマウスを確立することを目的としている。
前年度までに、凝固制御因子プロテインSのK196E変異と線溶因子プラスミノーゲンのA622T変異の二重変異マウスの血栓症、炎症症状の解析を進めた。また、血小板凝集制御因子ADAMTS13欠損マウスの侵襲性肺アスペルギルス症モデルを用いた解析および、FRETバイオセンサーを発現するトランスジェニックマウスの血小板イメージング解析を行い、ADAMTS13が肺の炎症時の自然免疫応答において過剰な好中球浸潤を抑制すること、血小板内の細胞外シグナル調節キナーゼが血栓形成の開始と維持に必須となること、プロテインキナーゼAが初期相においてのみ血栓形成を抑制することを明らかにした。
最終年度である本年度は、日本人の先天性巨大血小板減少症患者に見られるインテグリンαIIb-R995W変異に相当するαIIb-R990W変異のノックインマウスを作製し、本変異の血小板機能への影響を解析した。この結果、本変異は血小板上のフィブリノーゲン受容体αIIbβ3の恒常的活性化を誘導するが、同時に血小板上のαIIbβ3発現量の劇的な低下をもたらし、血小板凝集不全を引き起こすことが判明した。また、ノックインマウスでは骨髄巨核球の数や倍数性は正常であったが、血小板前駆細胞の形成不全が認められ、これが主因となって血小板減少を来すことが明らかになった。
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[Presentation] Live imaging of extracellular signal-regulated kinase and protein kinase A activities during thrombus formation in mice expressing biosensors based on Forster resonance energy transfer2018
Author(s)
Matsuda M, Hiratsuka T, Sano T, Kato H, Komatsu N, Imajo M, Kamioka Y, Sumiyama K, Banno F, Miyata T
Organizer
第40回日本血栓止血学会学術集会, SPCシンポジウム2
Invited
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[Presentation] インテグリンαIIbβ3活性化変異αIIb (R990W) ノックインマウスにおける血小板産生障害2018
Author(s)
芥田敬吾, 清水一亘, 柏木浩和, 國島伸治, 坂野史明, 小亀浩市, 西浦伸子, 森川陽一郎, 加藤恒, 本田繁則, 金倉譲, 宮田敏行, 冨山佳昭
Organizer
第40回日本血栓止血学会学術集会
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[Presentation] αIIb (R990W) knock-in mice show impaired thrombopoiesis2018
Author(s)
Akuta K, Kiyomizu K, Kashiwagi H, Kunishima S, Banno F, Kokame K, Nishiura N, Morikawa Y, Kato H, Honda S, Kanakura Y, Miyata T, Tomiyama Y
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
