2016 Fiscal Year Research-status Report
エピジェネティクスから迫る多発性骨髄腫の発症機構の解明と薬剤耐性化の克服
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16K09839
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
三村 尚也 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (00422220)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / ヒストンメチル化異常 / EZH2/1共阻害剤 / プロテアソーム阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においては、ヒストンH3リジン27番のトリメチル化（H3K27me3）の制御異常が骨髄腫の発症や薬剤耐性に与える影響を明らかにする事を目的とし、H3K27me3の誘導酵素であるEZH2とそのホモログであるEZH1、またH3K27の脱メチル化酵素UTXの、骨髄腫細胞における生物学的意義の解明を目指している。
これまでに我々は、EZH2+EZH1阻害剤であるUNC1999の骨髄腫細胞における標的遺伝子を、ChIPシークエンスとRNAシークエンスにて探索し、がん抑制遺伝子NR4A1を同定した。UNC1999によるNR4A1の脱抑制により、MYC遺伝子の発現抑制を認め、抗骨髄腫効果につながる事を明らかにした。またUNC1999とプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブとの併用療法により、MYC遺伝子の更なる発現抑制効果が得られた。ボルテゾミブはEZH2をdownregulationするがEZH1の機能は保たれる。UNC1999を併用することでEZH1の機能抑制が得られ、協調的に標的遺伝子が脱抑制されるものと考えられた。更に我々は、EZH2を骨髄腫細胞に過剰発現させると細胞増殖が増強し、ボルテゾミブ耐性になることを見出した。患者骨髄腫細胞の遺伝子発現データベースを用いた解析により、EZH2高発現例ほどボルテゾミブの治療効果が弱まる事も明らかとなり、EZH2高発現がボルテゾミブ耐性に関与していることが明らかとなった。EZH2過剰発現細胞におけるボルテゾミブ耐性化はUN1999治療によって解除されることも示された（以上、論文revise中）。
現在、成熟B細胞のみでUTXをノックアウトしたマウスとBRAF活性化変異のコンパウンドマウスを作製して解析中である。このマウスは形質細胞性腫瘍を発症しており、その生物学的メカニズム解析が進行中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
今年度の目標であったEZH2/1共阻害剤UNC1999の骨髄腫細胞における標的遺伝子の探索は予定通り終了した。プロテアソーム阻害剤によるEZH2発現機構の解析についてもおおむね終了している。UTXコンディショナルノックアウトとBRAF変異のコンパウンドマウスの解析は現在進行中であり、来年以降も継続予定である。来年度以降行う予定であったUNC1999とボルテゾミブの併用療法の分子メカニズム解析とボルテゾミブ耐性化におけるEZH2の関与の検証とUNC1999による耐性解除の検討も、一部が終了している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では骨髄腫細胞株を用いた実験はおおむね順調に進んでおり、マウスモデルを用いた研究が途上の状況である。こちらもマウスの解析は順調に進んでおり、結果が出つつある。このマウスを用いて我々の治療モデル（特にUNC1999とプロテアソーム阻害剤の併用療法）が実際に効果的であるのか検証するため、腫瘍細胞を二次移植するモデルの作製にとりかかっている。今後はこの治療モデルの成否が重要であると考えている。
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[Presentation] Molecular mechanism behind the synergistic activity of proteasome inhibition and PRC2 inhibition in the treatment of multiple myeloma.2016
Author(s)
14.Ola Rizq, Naoya Mimura, Motohiko Oshima, Atsunori Saraya, Shuhei Koide, Yuko Kato, Kazumasa Aoyama, Yaeko Nakajima-Takagi, Changshan Wang, Anqi Ma, Jian Jin, Tohru Iseki, Chiaki Nakaseko, and Atsushi Iwama.
Organizer
The 58th Annual Meeting of the American Society of Hematology
Place of Presentation
San Diego Convention Center, California, USA
Year and Date
2016-12-03 – 2016-12-06
Int'l Joint Research
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[Presentation] PRC2 Inhibition Sensitizes Myeloma Cells to Proteasome Inhibitor.2016
Author(s)
Ola Rizq, Naoya Mimura, Motohiko Oshima, Atsunori Saraya, Shuhei Koide, Yuko Kato, Kazumasa Aoyama, Changshan Wang, Tetsuhiro Chiba, Tohru Iseki, Chiaki Nakaseko, and Atsushi Iwama.
Organizer
The 5th Japanese Cancer Association (JCA) - American Association for Cancer Research (AACR) Special Joint Conference
Place of Presentation
Tokyo Bay Maihama Hotel Club Resort（千葉県浦安市）
Year and Date
2016-07-13 – 2016-07-15
Int'l Joint Research
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