Epigenetic pathogenesis of multiple myeloma related to drug resistance

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09839
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 三村 尚也 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (00422220)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 多発性骨髄腫 / ヒストンメチル化異常 / EZH2/EZH1阻害剤 / プロテアソーム阻害剤 / UTX / BRAF

Outline of Annual Research Achievements

本研究においては、ヒストンH3リジン27番のトリメチル化（H3K27me3）の制御異常が骨髄腫の発症や薬剤耐性に与える影響を明らかにする事を目的とし、H3K27me3の誘導酵素であるEZH2とそのホモログであるEZH1、またH3K27me3の脱メチル化酵素UTXの、骨髄腫細胞における生物学的意義の解明と、骨髄腫の薬剤耐性を克服するための分子基盤の構築を行ってきた。
これまでに我々は、EZH2/EZH1共阻害剤であるUNC1999の抗骨髄腫効果を明らかにし、プロテアソーム阻害剤との併用療法が有望であることを示した。また骨髄腫細胞におけるEZH2の標的遺伝子の一つNR4A1を同定し、また併用療法の抗腫瘍効果のメカニズムを明らかにした。またEZH2の過剰発現が骨髄腫細胞の薬剤耐性化に関与していることを示した。これらの成果を2017年のClinical Cancer Research誌に発表した。
最終年度においては、成熟B細胞のみでUTXのノックアウトとBRAF活性化変異が起こるコンパウンドマウスの解析を進めた。コンパウンドマウスの一定数において、形質細胞の著明な増生が骨髄・脾臓・リンパ節などに認められ、髄外病変を伴う多発性骨髄腫を発症して死亡した。マウス骨髄腫細胞の一部はin vitroで培養可能であり、更にNOGマウスへの2次移植によって骨髄腫様の病態を来した。腫瘍細胞のRNAシークエンスからgene set enrichment analysisを行うとMYCの標的遺伝子群がenrichしており、骨髄腫発症の一因であると考えられた。これらの成果を国内外の学会で発表した。更に詳細なエピゲノム解析や治療モデルとしての研究に発展中である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] マウントサイナイ医科大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: マウントサイナイ医科大学
• [Presentation] Utx Insufficiency Cooperates with Braf V600E in the Induction of Myeloma in Mice (2018)
  • Author(s): Ola Rizq, Naoya Mimura, Motohiko Oshima, Shuji Momose, Yaeko Nakajima-Takagi, Kazumasa Aoyama, Atsunori Saraya, Tohru Iseki, Emiko Sakaida, Chiaki Nakaseko, Yutaka Okuno, Hiroaki Honda, Jun-ichi Tamaru, and Atsushi Iwama
  • Organizer: The 60th ASH annual meeting (SanDiego, USA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Loss of Utx Cooperates with Braf V600E Mutation to Induce Post-Germinal Center B-cell Disorders in Mice (2018)
  • Author(s): Ola Rizq, Naoya Mimura, Motohiko Oshima, Syuji Momose, Yaeko Nakajima-Takagi, Kazumasa Aoyama, Atsunori Saraya, Tohru Iseki, Emiko Sakaida, Chiaki Nakaseko, Yutaka Okuno, Hiroaki Honda, Jun-ichi Tamaru, and Atsushi Iwama
  • Organizer: The 9th JSH international symposium (Kyoto, Japan)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規骨髄腫マウスモデルの作成 (2018)
  • Author(s): リズクオラ, 三村尚也, 井関徹, 堺田惠美子, 中世古知昭, 岩間厚志
  • Organizer: 第43回日本骨髄腫学会学術集会 (千葉市)
• [Presentation] Loss of Utx with Braf V600E induces mature B-cell tumorigenesis in a conditional mouse model (2018)
  • Author(s): Ola Rizq, Naoya Mimura, Motohiko Oshima, Shuji Momose, Yaeko Nakajima-Takagi, Kazumasa Aoyama, Atsunori Saraya, Tohru Iseki, Emiko Sakaida, Chiaki Nakaseko, Yutaka Okuno, Hiroaki Honda, Jun-ichi Tamaru, and Atsushi Iwama
  • Organizer: 第80回日本血液学会総会（大阪市）
• [Book] 血液内科2019年1月特集「多発性骨髄腫の分子病態解明の進歩と新たな治療展開」 (2019)
  • Author(s): 三村尚也（分担）
  • Total Pages: 不明
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 日本臨牀2018年7月特集「多発性骨髄腫-基礎・臨床研究の最新動向」 (2018)
  • Author(s): 三村尚也（分担）
  • Total Pages: 不明
  • Publisher: 日本臨牀社