2019 Fiscal Year Annual Research Report
PGD2 is implicated in neuronal development via DP1 receptor and the over-activation of PGD2-DP1 signaling during early development could be a risk factor for neurodevelopmental disorders
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16K09967
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
毛利 育子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 准教授 (70399351)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷池 雅子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 教授 (30263289)
早田 敦子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 助教 (70390812)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 自閉症 / PGD2 / 造血器型プロスタグランジンD合成酵素 / ミクログリア / マウス / 神経突起 / スパイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉症は様々な原因で発症する疾患であるが、我々は周産期の神経炎症を引き起こすようなイベントが自閉症発症のリスクであることを報告している。また、米国autism tissue programから供与を受けた自閉症死後脳を用いた解析で、自閉症脳では炎症を司るミクログリアが増加していること、またそれらのミクログリアに強力な炎症メディエータであるPGD2を産生する造血器型プロスタグランジンD合成酵素が増加していることを見出した。自閉症脳において増えているPGD2がどのような役割を果たしているのかについてはまだ検討がなされていない。幼若脳においてミクログリアが産生するPGD2は、神経発達やシナプス形成に関与し、慢性炎症の持続に関与するキー分子であり、その過剰な発現が自閉症の病態発生につながるとの仮説を本研究で検証した。まず、マウス初代培養皮質神経細胞を用い、PGD2受容体アゴニストが神経形態にどの様な影響を及ぼすのかを検討した。結果、PGD2受容体アゴニスト投与によりtotal neuriteの伸長、未成熟スパインの増加が認められた。さらに、動物実験では、生後５日齢からDP1Rアゴニストを投与下マウスでは、自発運動における無動時間が有意に増加すること、不安様行動が増加することが示された。母体にPoly(I:C)投与したのちに出生した仔マウスについて、行動およびHPGDSの発現を観察した。行動実験ではPoly(I:C)投与群で不安様行動の増加が認められた。また、前前頭皮質においてHPGDS陽性ミクログリアの増加を確認した。周産期の様々な神経炎症イベントにより、ミクログリははHPGDSを発現する。HPGDSはPGD2を産生し、それが樹状突起の複雑性低下、スパインの密度増加などの神経細胞形態の変化を引き起こし、自閉症様行動を引き起こすことが示された。
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