2018 Fiscal Year Annual Research Report
Treatment with Polyethylene Glycol-Conjugated Fungal d-Amino Acid Oxidase Reduces Lung Inflammation in a Mouse Model of Chronic Granulomatous Disease
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16K09972
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
布井 博幸 宮崎大学, 医学部, 研究員 (50218260)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 浩 崇城大学, DDS研究所, 特任教授 (90004613) [Withdrawn]
松倉 誠 崇城大学, 薬学部, 教授 (70238997)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | CGDマウス / PEG-DAO酵素補充療法 / カンジダ死菌誘発性肺炎 / D型アミノ酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性肉芽腫症（CGD）は活性酸素産性能の欠損により、激しい感染症を繰り返す疾患である。これまで、骨髄移植や遺伝子治療が試みられていたが、まだ多くの問題を残している。我々は、この問題を解決すべく、PEG-DAOを用いた酵素補充療法を考案し、CGD患者好中球を用いたin vitroでの有用性を確認していた。しかし、in vivoでのPEG-DAOの効果が確認されていなかった。
この研究では、慢性肉芽腫症マウス(gp91phox欠損マウス)を用いたin vivo肺炎モデルを確立し、
同時に新規に作成した真菌由来のPEG-DAOの生化学的解析と薬理動態解析を行い、最適な効果を発揮する条件を検討した。その上で、カンジダ死菌吸入後、どのタイミングでPEG-DAOとD-アミノ酸投与が効果を判定するのに良いのか、３種類のプロトコールを試みた。
具体的研究成果としては以下のようであった。1）PEG-DAOの生化学的解析と薬理動態解析を行い、D-prolineとD-phenylalanineに対する各々のVmaxおよびKm値を確認し、生体内半減期が30-40時間とかなり長いことを確認した。 ２）カンジダ死菌をCGDマウス吸入させるin vivo肺炎モデル作成では、カンジダ死菌吸入後9日または4日後でも同様に体重減少が得られたが、実験２、３では、PEG-DAOの投与は早期の反応が認められる4日目とした。３）D-phenylalanineのKm値がD-prolineの約1/20であることから、D-prolineをD-phenylalanineに変更して第３回目の実験を行い、D-Prolineを用いた実験１、２と同等または安定した結果がが得られた。以上の結果より、PEG-fDAOはカンジダ死菌用いたin vivo肺炎モデル実験でも、有用であることを確認できた。
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[Journal Article] A hot-spot mutation in CDC42 (p.Tyr64Cys) and novel phenotypes in the third patient with Takenouchi-Kosaki syndrome.2018
Author(s)
Motokawa M, Watanabe S, Nakatomi A, Kondoh T, Matsumoto T, Morifuji K, Sawada H, Nishimura T, Nunoi H, Yoshiura KI, Moriuchi H, Dateki S.
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: 63(3)
Pages: 387-390
DOI
Peer Reviewed
