リポソーム誘導MDSCに発現するB7-H3分子誘導機序とその免疫抑制効果への関与

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10010
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 東 寛 旭川医科大学, 医学部, 教授 (00167909)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 更科 岳大 旭川医科大学, 大学病院, 助教 (40431407) ; 高橋 弘典 旭川医科大学, 医学部, 助教 (50431408) [Withdrawn] ; 岡嶋 一樹 旭川医科大学, 大学病院, 医員 (70213931) ; 酒井 宏水 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (70318830) ; 吉田 陽一郎 旭川医科大学, 大学病院, 医員 (80750306)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: リポソーム / 抑制性マクロファージ / MDSC / B7-H3

Outline of Annual Research Achievements

ラットにリポソームを投与すると脾臓内にT細胞増殖を強力に抑制する機能を持つマクロファージが多数誘導されてくる。このマクロファージは、腫瘍なの環境下で誘導され、免疫抑制機能を持つmyeloid derived suppressor cell(MDSC)に相当する可能があった。当該マクロファージでは、免疫チェックポイントに関与するB7 familyに属する分子の一つであるB7-H3分子が細胞表面に発現していること、その細胞内にiNOSが誘導されてくることを示すことができた。ヒトやマウスの腫瘍組織に集積してくるmyeloid derived suppressor cell(MDSC)の中で、特に腫瘍内に存在しているMDSCでは、B7-H3が発現していることが示されている。したがって、B7-H3はMDSCと特徴付ける細胞表面マーカの一つとみなす事ができる。この事を踏まえると、得られたデータは、リポソームの投与で誘導されくるT細胞抑制機能を有する細胞が、MDSCである事を示す重要なデータになると思われる。かつB7-H3陽性細胞ではIkbaの分解が起こっている結果も得られたので、B7-H3の発現及びMDSCの機能の発現にNFkB signaling pathwayの活性化が関与していることを示唆する事ができた。
現在、どのような脂質のリポソームが、MDSCを誘導するのかについて検討を重ねると共に、得られた結果を科学雑誌に投稿するための準備を進めている。
今後は、１）B7-H3分子がT細胞増殖抑制に関与する可能性、２）リポソームがマクロファージへ取り込まれる機序とそれによりNFkB pathwayの活性化に至る経路について解析を進めたいと考えている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

リポソームにより誘導されるT細胞増殖抑制機能を持つマクロファージがMDSCと特徴を持つ事を示すことができたが、B'-H3分子の抑制機能の発現に関与するかどうかについては、明確な答えが出ていないので、やや遅れていると言える。
また、成果を科学雑誌に投稿する過程で、追加の実験を余儀なくさており、投稿が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

残された時間で、B7-H3分子の抑制機能への関与の有無を明らかにしたい。抗体によるブロッキングとは異なる方法、例えば、レコンビナント蛋白であるB7-H3-Fcなど使ってその影響を調べる。あるいは、B7-H3 knockout ratを作成して実験を行うなどが考えられる。
さらに、リポソームの投与が腫瘍の増殖に与える影響についてvivoでの実験を行うことも考えている

Causes of Carryover

実験結果の科学雑誌への投稿に際して、追加の実験を行う事が必要となったが、年度をまたいでの実験となる事が予想された。実験動物は実験毎に購入していることから、次年も実験を継続する為には次年度使用分の経費を確保しておく必要があった。