2017 Fiscal Year Research-status Report
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16K10188
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
高木 学 岡山大学, 大学病院, 講師 (60452570)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 自己免疫性脳炎 / 抗 NMDA 受容体抗体 / 臨床転帰 / 神経発達障害 / 抗免疫療法 / プライマリーカルチャーニューロン / 双極性障害 / Cell Based Assay |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度も予定されていた、臨床的検討と基礎的検討をそれぞれ行った。臨床的検討では、症例数は疾患の認知度の普及と検査技術の安定により、昨年の34例より大幅に増え、当院又は共同研究施設を受診した112名（精神科診断：統合失調症圏38例、気分障害圏44例、てんかん7例、その他23例）に検査を行った。初診時の精神科診断は、統合失調症圏1例、気分障害圏2例、解離性障害1例で抗NMDAR抗体陽性（髄液）であった。4例とも向精神病薬治療は無効であった。抗炎症療法、抗免疫療法を施行し、3例で抗NMDAR抗体は陰性化し、完全または部分寛解した。卵巣腫瘍を伴う1例は、腫瘍摘出、抗炎症療法、抗免疫療法を行ったが、症状は改善せず、抗体価も強陽性であった。陽性例に対しては、抗体価の定量も今年度より合わせて行っている。Gresa-Arribasら（2014）によると、神経症状の重症度と抗体価に正の相関があることが報告されているが、精神症状と抗体価にも正の相関があることが推測された。検体数をさらに増やし、精神疾患の発症や症状の経過に、抗NMDAR抗体の与える影響の検討を、引き続き続けていく。
また、cell based assayのみで確認できていた反応をウエスタンブロットにて行うことで抗原抗体反応の特異性をさらに確認することができた。
基礎実験は、ラット大脳皮質初代培養細胞に患者抗NMDAR抗体を処置したところ、昨年度報告した、神経突起の伸長の障害と、神経遊走の際に必要となる中心体の消退の遅延に加え、樹状突起の枝分かれの減少、太さの減少が観察された。神経の発達の初期だけでなく中期においても、抗NMDAR抗体は神経発達に影響を与えることが推測された。こちらは最終年にはシナプス形成に与える影響を調べ、in vivo動物モデルへの検討を進めていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
検体数も疾患の認知度が、抗NMDAR脳炎について扱った映画「8年越しの花嫁」の公開やテレビ報道により上がっていることもあり、順調に増えている。そのためもあり、今年度は、陽性患者を4例発見することができ、検査技術の安定により、抗体価の定量も合わせて行うことができるようになった。抗体の陰転化と治療予後の関係を示すことで、抗炎症療法、免疫療法の根拠を固めることができた。過去に収集したサンプルも同意を得て、検査をすることも始めており、このままの研究を継続していくことで、臨床的検討は順調に進んでいくと思われる。
基礎的検討も、プライマリーカルチャーニューロンの結果は順調かつ予想通りでており、手技も確立されているため、このままの研究を続けていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床的検討については、ホームページなどを使用し、宣伝していくことで、検体数を増やしていくことで、陽性患者を発見していくことをつづけていく。修士の大学院生が検査技術を確立し、安定して結果が得られるようになったことが大きい。また、国内外で学会発表をしていくことにしている。また、髄液検体を中心に検査を行っていたが、最近、血清が陽性であることも意味があるとの報告やIgM、IgA抗体にも、IgG抗体と同様に病原性が有るのではないかという報告がみられるので、この検討も合わせて行っていく。
基礎的検討については、シナプス形成における検討を来年度は行い、可能であれば、in utero法を用いた動物実験も行っていく予定である。
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| Causes of Carryover |
今年度は抗体検査が順調にすすんだことで、使用額は端数のみが残ることとなった。データー解析と実験を修士の学生がおこなってくれたことで、人件費が削減できたことも影響している。
（使用計画）臨床的検討の検体数が増えることで、消耗品の消費は増えることが予想される。基礎的検討はin uteroを行うことで動物の購入などにあてる。
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[Journal Article] Rare loss of function mutations in N-methyl-D-aspartate glutamate receptors and their contributions to schizophrenia susceptibility.2018
Author(s)
Yu Y, Lin Y, Takasaki Y, Wang C, Kimura H, Xing J, Ishizuka K, Toyama M, Kushima I, Mori , Arioka Y, Uno Y, Shiino T, Nakamura Y, Okada T, Morikawa M, Ikeda M, Iwata N, Okahisa Y, Takaki M, Sakamoto S, Someya T, Egawa J, Usami M, Kodaira M, Yoshimi A, Oya-Ito T, Aleksic B, Ohno K, Ozaki N.
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Journal Title
Transl Psychiatry
Volume: 8
Pages: 12
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Estimated cognitive decline in patients with schizophrenia: A multicenter study.2017
Author(s)
Fujino H, Sumiyoshi C, Yasuda Y, Yamamori H, Fujimoto M, Fukunaga M, Miura K, Takebayashi Y, Okada N, Isomura S, Kawano N, Toyomaki A, Kuga H, Isobe M, Oya K, Okahisa Y, Takaki M, Hashimoto N, Kato M, Onitsuka T, Ueno T, Ohnuma T, Kasai K, Ozaki N, Sumiyoshi T, Imura O, Hashimoto R; for COCORO..
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Journal Title
Psychiatry Clin Neurosci.
Volume: 71
Pages: 294-300
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Transethnic Replication Study to Assess the Association Between Clozapine-Induced Agranulocytosis/Granulocytopenia and Genes at 12p12.2 in a Japanese Population.2017
Author(s)
Saito T, Ikeda M, Hashimoto R, Iwata N, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Kondo K, Shimasaki A, Kawase K, Miyata M, Mushiroda T, Ozeki T, Kubo M, Fujita K, Kida N, Nakai M, Otsuru T, Fukuji Y, Murakami M, Mizuno K, Shiratsuchi T, Numata S, Ohmori T, Ueno SI, Yada Y, Tanaka S, Kishi Y, Takaki M et. al.
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Journal Title
Biol Psychiatry
Volume: 82
Pages: e9-e10
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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