The influence of autoimmune antibodies on psychiatric diseases

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10188
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 高木 学 岡山大学, 大学病院, 講師 (60452570)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 抗NMDA受容体抗体脳炎 / 統合失調症 / 気分障害 / 抗体価と精神症状 / 神経発達障害 / プライマリーカルチャーニューロン / 免疫療法 / cell based assay法

Outline of Annual Research Achievements

精神症状が先行する又は精神症状のみを認める抗NMDA受容体脳炎が多く報告され、精神疾患の病態に抗NMDA受容体抗体の関与が示唆される。
平成28-30年度、当院または他院を受診した統合失調症、気分障害、てんかん、広汎性発達障害患者などの患者190例の髄液、血清または両方で、HEK297T細胞を用いcell based assay法で抗体検査を行った。統合失調症、双極性障害が当初疑われた患者7例で抗体陽性となった。これら患者は、精神疾患として向精神薬にて当初加療されたが無効で、経過中に脳波異常、髄液の軽度細胞、蛋白上昇、構音障害を認め、抗体陽性にて、抗NMDA受容体抗体脳炎と診断変更され、免疫療法（ステロイドパルス療法、血漿交換療法、免疫グロブリン大量療法、リツキシマブによる抗腫瘍療法）にて、完全又は部分寛解を認めた。精神症状をBPRSにて評価し、抗体価と精神症状に相関を認めた。気分障害と当初診断された62名の患者で、抗体陽性4例と陰性58例の臨床的な特徴を比較したところ、視覚異常、聴覚過敏などの視覚異常や、脳波での徐波、カタトニア、構音障害などが鑑別の指標となる可能性が示唆された。統合失調症患者の中枢神経系の異常は、発症以前しかも胎生期の神経発達障害にあるという仮説があり、神経発達障害仮説と呼ばれる。神経の形態変化は、神経遊走、神経突起、シナプス、樹状突起の変化がある。我々は基礎的検討で、ラット大脳皮質プライマリーカルチャーニューロンに、患者の抗NMDA受容体抗体で処置し、神経突起伸長、中心体消失遅延（神経遊走障害）、樹状突起形成が障害され、抗体除去しても不可逆であった。抗NMDA受容体抗体脳炎は抗体除去により予後良好であるが時に重篤となる。精神疾患や妊娠期の胎児にの場合、抗体に長期神経細胞が暴露され神経発達に影響を及ぼす可能性があり、精神疾患の免疫療法の可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Genome-Wide Association Study Detected Novel Susceptibility Genes for Schizophrenia and Shared Trans-Populations/Diseases Genetic Effect. (2018)
  • Author(s): Ikeda M, Takahashi A, Kamatani Y, Momozawa Y, Saito T, Kondo K, Shimasaki A, Kawase K, Sakusabe T, Iwayama Y, Toyota T, Wakuda T, Kikuchi M, Kanahara N, Yamamori H, Yasuda Y, Watanabe Y, Hoya S, Aleksic B, Kushima I, Arai H, Takaki M, et. al.
  • Journal Title: Schizophr Bull. Volume: Epub ahead of print Pages: ahead of print
  • DOI: 10.1093/schbul/sby140
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of the antipsychotics haloperidol, clozapine, and aripiprazole on the dendritic spine. (2018)
  • Author(s): Takaki M, Kodama M, Mizuki Y, Kawai H, Yoshimura B, Kishimoto M, Sakamoto S, Okahisa Y, Yamada N.
  • Journal Title: Eur Neuropsychopharmacol. Volume: 28 Pages: 610-619
  • DOI: 10.1016/j.euroneuro.2018.03.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Low dose of aripiprazole advanced sleep rhythm and reduced nocturnal sleep time in the patients with delayed sleep phase syndrome: an open-labeled clinical observation. (2018)
  • Author(s): Omori Y, Kanbayashi T, Sagawa Y, Imanishi A, Tsutsui K, Takahashi Y, Takeshima M, Takaki M, Nishino S, Shimizu T.
  • Journal Title: Neuropsychiatr Dis Treat. Volume: 18 Pages: 1281-1286
  • DOI: 10.2147/NDT.S158865
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Rare loss of function mutations in N-methyl-D-aspartate glutamate receptors and their contributions to schizophrenia susceptibility. (2018)
  • Author(s): Yu Y, Lin Y, Takasaki Y, Wang C, Kimura H, Xing J, Ishizuka K, Toyama M, Kushima I, Mori , Arioka Y, Uno Y, Shiino T, Nakamura Y, Okada T, Morikawa M, Ikeda M, Iwata N, Okahisa Y, Takaki M, Sakamoto S, Someya T, Egawa J, Usami M, Kodaira M, Yoshimi A, Oya-Ito T, Aleksic B, Ohno K, Ozaki N.
  • Journal Title: Transl Psychiatry Volume: 8 Pages: 12
  • DOI: 10.1038/s41398-017-0061-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 精神医学のフロンティア 統合失調症患者における認知機能障害の推定 多施設共同研究 (2018)
  • Author(s): 藤野 陽生, 住吉 チカ, 安田 由華, 山森 英長, 藤本 美智子, 福永 雅喜, 三浦 健一郎, 竹林 佑人, 岡田 直大, 磯村 周一, 河野 直子, 豊巻 敦人, 久我 弘典, 磯部 昌憲, 大矢 一登, 岡久 祐子, 高木 学, 橋本 直樹, 加藤 正樹, 鬼塚 俊明, 上野 雄文, 大沼 徹, 笠井 清登, 尾崎 紀夫, 住吉 太幹, 井村 修, 橋本 亮太, COCORO
  • Journal Title: 精神経誌 Volume: 120 Pages: 255-261
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Restless Genital Syndrome Induced by Milnacipran. (2018)
  • Author(s): Miyake K, Takaki M, Sakamoto S, Kawada K, Inoue S, Yamada N.
  • Journal Title: Clin Neuropharmacol. Volume: 41 Pages: 109-110
  • DOI: 10.1097/WNF.0000000000000279
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Augmentation with blonanserin for schizophrenia patient with insufficient response to clozapine (2018)
  • Author(s): Takaki M, Takahashi S, Yada Y, Kitagawa K, Kishi Y, Yamada N.
  • Journal Title: Open Journal of Psychiatry Volume: 8 Pages: 131-136
  • DOI: 10.4236/ojpsych.2018.82012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The relationship of N-methyl-D-aspartate receptor antibody and psychiatric disorders (2018)
  • Author(s): Kawai H, Sakamoto S, Kishimoto M, Okahisa Y, Takaki M, Yamada N.
  • Organizer: CINP 31st World Congress, Vienna, Austria
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of the antipsychotics haloperidol, clozapine, and aripiprazole on the dendritic spine (2018)
  • Author(s): Takaki M, Kodama M, Mizuki Y, Kawai H, Yoshimura B, Kishimoto M, Sakamoto S, Okahisa Y, Yamada N.
  • Organizer: CINP 31st World Congress, Vienna, Austria
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effects of the antipsychotics haloperidol, clozapine, and aripiprazole on the dendritic spine (2018)
  • Author(s): Takaki M, Kodama M, Mizuki Y, Kawai H, Yoshimura B, Kishimoto M, Sakamoto S, Okahisa Y, Yamada N.
  • Organizer: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry, WFSBP 2018 KOBE, Kobe, Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 自己免疫てんかんから見たてんかんと精神症状 (2018)
  • Author(s): 酒本真次, 髙木学
  • Organizer: 第114回 日本精神神経学会学術総会, 神戸
  • Invited
• [Presentation] 精神科救急病院との連携からみた自己免疫性脳炎の検討 (2018)
  • Author(s): 髙木学, 酒本真次
  • Organizer: 第114回 日本精神神経学会学術総会, 神戸
  • Invited
• [Presentation] 精神疾患における抗NMDA受容体抗体保有率の検討 (2018)
  • Author(s): 酒本真次, 河合弘樹, 岸本真希子, 岡久祐子, 髙木学, 筒井幸, 神林崇, 田中惠子,山田了士
  • Organizer: 第114回 日本精神神経学会学術総会, 神戸
• [Presentation] The potential causal relationship between anti-NMDAR antibody and mood disorders (2018)
  • Author(s): Kawai H, Sakamoto S, Kishimoto M, Okahisa Y, Takaki M, Yamada N
  • Organizer: 第40回日本生物学的精神医学会, 第61回日本神経化学会大会, 神戸