2017 Fiscal Year Research-status Report
金ナノ粒子造影剤を用いた肝細胞癌の新規画像診断法の開発
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16K10268
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
原 康之 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (50636008)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川岸 直樹 東北大学, 大学病院, 准教授 (00333807) [Withdrawn]
宮城 重人 東北大学, 大学病院, 准教授 (00420042)
亀井 尚 東北大学, 医学系研究科, 教授 (10436115)
権田 幸祐 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80375435)
大内 憲明 東北大学, 医学系研究科, 客員教授 (90203710)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 金ナノ粒子 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 肝細胞癌 / 高解像度X線CT / EPR効果 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝細胞癌の診断・治療においては高精度な画像診断が極めて重要である。肝細胞癌の画像診断としてはX線CT造影、MRI造影が主として行われている。最も汎用されるX線CT造影による分解能は5mm程度である。癌組織は1mm程度の大きさから新生血管が構築され始め、癌転移の危険性が高まるため、できるだけ微小な癌を検出することが望まれる。本研究では、高造影能を有する金ナノ粒子造影剤を開発し、造影剤のEPR効果により微小な肝細胞癌を特異的にCTイメージングする。これにより従来以上の高精度な画像診断法を開発し、臨床応用へ繋げることを目的としている。
本研究では（1）安定した肝細胞癌モデルマウスの作成、(2)造影剤排泄性の強化、(3)ナノ粒子造影剤の癌細胞標的性の強化の3点を課題解決の目標としている。これまでの研究成果は以下のとおりである。
(1)安定した肝細胞癌モデルマウスの作製：モデルマウスとして、NASH-HCC(非アルコール性脂肪性肝炎由来肝細胞癌)モデルマウス(SMC Laboratories, Inc, Tokyo, Japan)を用いた。これは2型糖尿病を基礎疾患として有し、高脂肪食負荷により週数を経て確実に肝細胞癌を多発性に発癌するモデルである。これにより安定した肝細胞癌モデルの使用が可能となった。
(2)造影剤排泄性の強化：先行研究で用いた系を用い、血液滞留性が高く、高造影能を有する金ナノ粒子造影剤を独自に合成した。
(3)ナノ粒子造影剤の癌細胞標的性の強化：合成した金ナノ粒子造影剤を用いたX線CT造影を行い、実際に1mm程度の肝細胞癌の同定に成功した。さらに、EPR効果により癌組織特異的に金ナノ粒子が蓄積するため、より特異的な肝細胞癌の検出が可能であった。肝細胞癌のイメージングとしては従来の診断能を大きく上回る結果であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では（1）安定した肝細胞癌モデルマウスの作成、(2)造影剤排泄性の強化、(3)ナノ粒子造影剤の癌細胞標的性の強化の3点を課題解決の目標としている。
(1)安定した肝細胞癌モデルマウスの作製：肝細胞癌モデルマウスとしてNASH-HCC(非アルコール性脂肪性肝炎由来肝細胞癌)モデルマウスを用いた。全世界的に糖尿病および脂質代謝異常症患者が増加しており、肝炎治療の進歩も相俟って、NASH-HCCの増加が顕著である。当該モデルにおいては2型糖尿病を基礎疾患として有し、高脂肪食負荷によりNASHを背景に多発性に発癌するモデルである。
(2)造影剤排泄性の強化：塩化金酸とクエン酸を用いた液相還元法により金ナノ粒子を合成し、高造影能を有する金ナノ粒子造影剤を開発した。金ナノ粒子の表面にポリエチレングリコール(PEG)化を施し、修飾することで粒子の凝集を防ぎ、血液中の抗体や補体等の付着を防ぐことは、血液滞留性を高める方法として効果的であった。また、最終粒子径を10nmへサイズ化することでEPR効果を高めることが可能であった。実際にモデルマウスへ尾静脈注射しX線CT装置で腫瘍をイメージングすると、1mm以下の微小癌のイメージングが可能であった。
(3)ナノ粒子の癌細胞標的性の強化：10nm程度のナノ粒子はEPR効果により癌組織へ特異的に集積する。本粒子を当該モデルに投与することで、多発性に肝細胞癌をイメージング可能であった。イメージングの結果より、癌組織の悪性度に応じてナノ粒子の集積性に違いがあることが示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
安定した肝細胞癌モデルマウスであるNASH-HCCモデルマウスに対し、合成した金ナノ粒子造影剤を用いて肝細胞癌の高精度かな画像診断法の検討を引き続き行う。NASHに由来する肝細胞癌は近年注目を浴びているものの、その発癌機序については不明な点が多い。合成した金ナノ粒子を投与し、EPR効果を応用した本造影法は、従来を大きく上回る極めて早期の微小癌を検出可能である。検出した微小癌を病理学的に解析し、データを統合することで、NASHに起因する発癌メカニズムにかかわるシグナル経路・発癌機序を検討する。
また、微小癌の検出と同時に、癌悪性度評価としてのCT画像による悪性度の可視化に対する検討を引き続き行う。
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| Causes of Carryover |
概ね計画通りに進行しているものの、物品購入がやや少額で済んだため。
使用計画に関しては、引き続き、NASH-HCCモデルマウスに関わる動物実験のために使用する予定である。金ナノ粒子造影剤の作製のために、金ナノ粒子やPEGの材料費としての経費が必要となる。また、検出した微小癌の発癌メカニズムや機能解析として、病理所見の評価のために使用する予定である。特に癌悪性度評価として、微小癌に特異的な発癌因子などの機能評価として免疫染色などの費用として使用する予定である。
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