チミジンホスホリラーゼ画像化によるがんの治療効果予測：前臨床動物実験による実証

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10335
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 趙 松吉 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (80374239)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久下 裕司 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (70321958) ; 志水 陽一 京都大学, 医学研究科, 助教 (90634212) ; 志賀 哲 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (80374495) ; 北川 善政 北海道大学, 歯学研究院, 教授 (00224957) ; 大倉 一枝 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (60094827) ; 秋澤 宏行 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90311795)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: チミジンホスホリラーゼ（TP） / ヨウ素標識IIMU / 核医学診断薬 / SPECTイメージング / 5-フルオロウラシル（5-FU） / プロドラッグ / 抗がん剤Paclitaxel / 担癌モデル動物

Outline of Annual Research Achievements

申請者らは多くのがんに高く発現するチミジンホスホリラーゼ（TP）の発現量を画像化する新しい核医学診断薬として、5-[123/125I]iodo-6-[(2-iminoimidazolidinyl)methyl]uracil (IIMU)を開発し、本薬剤がTP発現量に対応して、がんに集積することを明らかにしてきた。またTPの酵素活性は抗がん剤の5-フルオロウラシル（5-FU）やそのプロドラッグの活性化にも関与していることから、TPの定量的画像化により、これらの抗がん剤を用いるがんの治療効果が予測可能と考えられる。本研究においては、このIIMUを用いるTP画像化によって、5-FUやそのプロドラッグによるがん治療の効果予測が可能なことを前臨床動物実験で実証することを目的として以下の検討を行った。
TP発現レベルに及ぼす抗がん剤Paclitaxelの影響をin vivo実験で検討した。その結果、ヒト頭頚部癌FaDu細胞を移植した担癌モデルマウスにおいて、Paclitaxelの処置によるTP発現量には、顕著な増強が認められなかった。しかしヒト大腸がんWiDr細胞を移植した担癌モデルマウスにおいては、Paclitaxelの処置によりTP発現量の増強が認められた。これらの結果より、本研究計画当初の予測の通り、抗がん剤Paclitaxelの治療により、腫瘍組織のTP発現量が上昇することが認められ、IIMUを用いたTP画像化の実現が期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

１）TP発現量の異なる担癌モデルマウス（ヒト頭頸部癌FaDu、大腸癌WiDr)において、病理組織学的手法を用いて、TP発現量の評価を行った。
２）TP発現レベルに及ぼす抗がん剤Paclitaxelの影響をin vivo実験で評価した。
３）また抗がん剤Paclitaxelの影響について、TP発現量と細胞増殖マーカーのKi-67および血管新生マーカーのCD31との比較を行った。

Strategy for Future Research Activity

１）WiDr,DLD-1大腸癌細胞を移植した担癌モデルマウスに抗がん剤Paclitaxel等を投与し、腫瘍組織におけるTP発現量の変化を測定する。
２）抗がん剤Paclitaxel治療後、腫瘍への125I-IIMUの集積変化を測定する。
３）WiDr,DLD-1大腸癌細胞を移植した担癌モデルマウスにおける抗がん剤Paclitaxelの治療効果を確認する。
４）また抗がん剤Paclitaxelの影響について、TP発現量と細胞増殖マーカーのKi-67および血管新生マーカーのCD31との比較を行う。

Causes of Carryover

次年度使用額が生じた理由は一人の分担者の分担金が残ったため。
次年度使用額の使用計画：消耗品購入に充てる。

Research Products

• [Journal Article] A novel PET probe [18F]DiFA accumulates in hypoxic region via glutathione conjugation following reductive metabolism (2018)
  • Author(s): Shimizu Y, Zhao S, Yasui H, Nishijima K, Matsumoto H, Siga T, Tamaki N, Ogawa M, Kuge Y.
  • Journal Title: Mol Imaging Biol Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] [18F]DPA-714 PET imaging shows immunomodulatory effect of intravenous administration of bone marrow stromal cells after transient focal ischemia (2018)
  • Author(s): Tan C, Zhao S, Higashikawa K, Wang Z, Kawabori M, Abumiya T, Nakayama N, Kazumata K, Ukon N, Yasui H, Tamaki N, Kuge Y, Shichinohe H, Houkin K
  • Journal Title: EJNMMI Res Volume: ８ Pages: 35
  • DOI: 10.1186/s13550-018-0392-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vitro uptake and metabolism of [14C]Acetate in rabbit atherosclerotic arteries: Biological basis for atherosclerosis imaging with [11C]Acetate (2018)
  • Author(s): Yamasaki K, Yamashita A, Zhao Y, Shimizu Y, Nishii R, Kawai K, Tamaki N, Zhao S, Asada Y, Kuge Y
  • Journal Title: Nucl Med Biol Volume: 56 Pages: 21-25
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2017.08.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Redesign of negatively charged 111In-DTPA-octreotide derivative to reduce renal radioactivity (2017)
  • Author(s): Oshima N, Akizawa H, Kawashima H, Zhao S, Zhao Y, Nishijima K, Kitamura Y, Arano Y, Kuge Y, Ohkura K
  • Journal Title: Nucl Med Biol Volume: 48 Pages: 16-25
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2017.01.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changes in tumor oxygen states after sorafenib therapy evaluated by 18F-fluoromisonidazole hypoxia imaging in a renal cell cancer xenograft (2017)
  • Author(s): Yu W, Zhao S*, Zhao Y, Fatema CN, Murakami M, Nishijima K, Kitagawa Y, Tamaki N, Kuge Y
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 14 Pages: 2341-2346
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6371
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Preclinical and Translational Research on a Novel Thymidine Phophorylase (TP) Imaging Probe, 123I-IIMU Using SPECT (2017)
  • Author(s): Songji Zhao
  • Organizer: BIT's 11th World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell 2017 in Singapore
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 小動物インビボイメージングの有用性 (2017)
  • Author(s): 趙 松吉、久下 裕司、玉木 長良
  • Organizer: 第26回日本バイオイメージング学会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 日本甲状腺癌治療の現状及び展望 (2017)
  • Author(s): 趙 松吉
  • Organizer: 2017年国家級継続医学教育項目‐分化型甲状腺癌治療新進展。中国延辺大学医学部附属医院核医学国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Effect of eribulin on remodeling of tumor vasculature confirmed by FMISO PET imaging-Small-animal PET study in human breast cancer cell xenograft- (2017)
  • Author(s): Zhao S, Yu W, Ukon N, Nishijima K, Shimizu Y, Higashikawa K, Yamashita H, Tamaki N, Kuge Y.
  • Organizer: The 64th Society of Nuclear Medicine Annual Meeting in Denver
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Accumulation mechanism of novel PET imaging probe “[18F]DiFA” in hypoxic cells revealed by imaging mass spectrometry. (2017)
  • Author(s): Shimizu Y, Zhao S, Kishi R, Yasui H, Nishijima K, Matsumoto H, Tamaki N, Ogawa M, Kuge Y.
  • Organizer: The 64th Society of Nuclear Medicine Annual Meeting in Denver
  • Int'l Joint Research