免疫チェックポイント分子の機能解析とその制御を標的とした新しい治療法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10508
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 有上 貴明 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 助教 (40527058)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大久保 啓史 鹿児島大学, 附属病院, 医員 (40772223) [Withdrawn] ; 上之園 芳一 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (60398279) ; 夏越 祥次 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70237577)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 癌免疫機構 / 好中球リンパ球比 / Fibrinogen / 免疫チェックポイント分子 / 胃癌

Outline of Annual Research Achievements

癌細胞は、免疫チェックポイント分子を発現することで全身性の炎症反応を惹起し、免疫不均衡をもたらすとの報告もあり、本年度は全身性炎症反応の指標とされるNeutrophil-Lymphocyte Ratio (NLR)と血液凝固因子のFibrinogenに着目した。この現象は、特に進行癌において顕著に見られることから切除不能・再発胃癌を対象とし、血清Fibrinogen値とNLRとを同時に評価したF-NLR scoreの臨床的意義について検討することとした。対象は、切除不能・再発胃癌の診断にて化学療法あるいは化学放射線療法を行った68例であり、治療前1週間以内の血液検体を使用した。血清Fibrinogen値とNLRを測定し、Hyperfibrinogenemia (> 400mg/dL)およびHigh NLR (> 3.0)の症例はF-NLR score: 2、どちらか一方のみ満たす症例をF-NLR score: 1、どちらも満たさない症例はF-NLR score: 0と定義して評価した。治療効果判定では、progressive disease (PD) : 27例 (39.7%)、non-PD : 41例 (60.3%)であった。PD群は、血清Fibrinogenおよび NLRともにnon-PD群より有意に高値であった。またF-NLR score: 0, 1, 2は、それぞれ21例 (30.9%)、25例 (36.8%)、22例 (32.3%)であり、PD群はnon-PD群に比較し、有意に高値であった。さらに予後との関係ではF-NLR score高値例ほど有意に予後不良であり、多変量解析では独立した予後不良因子であった。これらの結果より、切除不能・再発胃癌において癌細胞は全身性の炎症反応を誘発し、宿主の免疫応答を抑制することで治療抵抗性をもたらす可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

免疫チェックポイント分子を発現する癌細胞の免疫抑制機構のメカニズムについて全身性炎症反応の観点から、その臨床的意義も含めて解析し、学会発表およびoriginal articleとして論文発表をすることができた。

Strategy for Future Research Activity

今後の研究については、胃癌の臨床検体を用いて免疫チェックポイント分子の発現を免疫染色にて解析し、同時にCD3,やCD4, CD8, Foxp3に対する抗体を用いてT細胞性免疫応答に関わる因子の評価も行い、原発巣での免疫チェックポイント分子から見たT細胞性免疫応答の抑制機構を明らかにする予定である。

Research Products

• [Journal Article] Combined fibrinogen concentration and neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic marker of gastric cancer. (2016)
  • Author(s): Arigami T, Uenosono Y, Matsushita D, Yanagita S, Uchikado Y, Kita Y, Mori S, Kijima Y, Okumura H, Maemura K, Ishigami S, Natsugoe S.
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 11 Pages: 1537-1544
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A Novel Scoring System Based on Fibrinogen and the Neutrophil-Lymphocyte Ratio as a Predictor of Chemotherapy Response and Prognosis in Patients with Advanced Gastric Cancer. (2016)
  • Author(s): Arigami T, Uenosono Y, Ishigami S, Okubo K, Kijima T, Yanagita S, Okumura H, Uchikado Y, Kijima Y, Nakajo A, Kurahara H, Kita Y, Mori S, Maemura K, Natsugoe S.
  • Journal Title: Oncology Volume: 90 Pages: 186-192
  • DOI: 10.1159/000444494
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sentinel node navigation surgery for gastroduodenal neuroendocrine tumors: Two case reports. (2016)
  • Author(s): Arigami T, Uenosono Y, Yanagita S, Okubo K, Kijima T, Matsushita D, Amatatsu M, Hagihara T, Haraguchi N, Mataki Y, Ehi K, Ishigami S, Natsugoe S.
  • Journal Title: Medicine (Baltimore) Volume: 95 Pages: e4063
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000004063
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Impact of Stomach-partitioning Gastrojejunostomy with Braun Enteroenterostomy for Patients with Gastric Outlet Obstruction Caused by Unresectable Gastric Cancer. (2016)
  • Author(s): Arigami T, Uenosono Y, Ishigami S, Yanagita S, Okubo K, Uchikado Y, Kita Y, Mori S, Kurahara H, Maemura K, Natsugoe S.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 36 Pages: 5431-5436
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical Significance of the Glasgow Prognostic Score in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumors. (2016)
  • Author(s): Arigami T, Uenosono Y, Ishigami S, Yanagita S, Okubo K, Uchikado Y, Kita Y, Mori S, Kurahara H, Maemura K, Natsugoe S.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 36 Pages: 6687-6690
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 切除不能胃癌に対するNeutrophil-Lymphocyte RatioとPlatelet-Lymphocyte Ratioの意義 (2016)
  • Author(s): 有上貴明, 上之園芳一, 大久保啓史, 貴島孝, 天辰仁彦, 内門泰斗, 盛真一郎, 喜多芳昭,柳田茂寛, 石神純也, 夏越祥次
  • Organizer: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-21 – 2016-10-21
• [Presentation] 胃癌に対するNeutrophil-Lymphocyte RatioとPlatelet-Lymphocyte Ratioの臨床的意義―炎症関連血液マーカーとしての有用性― (2016)
  • Author(s): 有上貴明, 上之園芳一, 大久保啓史, 貴島孝, 天辰仁彦, 柳田茂寛, 内門泰斗, 喜多芳昭, 尾本至, 佐々木健, 盛真一郎, 馬場研二, 石神純也, 夏越祥次
  • Organizer: 第27回日本消化器癌発生学会総会
  • Place of Presentation: 城山観光ホテル（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2016-09-15 – 2016-09-15
• [Presentation] B7-H3 Ligand Expression by Primary Breast Cancer and Associated with Regional Nodal Metastasis (2016)
  • Author(s): Takaaki Arigami, Norihiko Narita, Ryuichi Mizuno, Linhda Nguyen, Xing Ye, Shoji Natsugoe, Dave S.B. Hoon
  • Organizer: 第37回癌免疫外科研究会
  • Place of Presentation: 川越プリンスホテル（埼玉県川越市）
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-13
• [Presentation] Gastrointestinal stromal tumor (GIST) に対する再発予測マーカーとしてのGlasgow Prognostic Scoreの臨床的意義―Fletcher分類との比較検討― (2016)
  • Author(s): 有上貴明, 上之園芳一, 大久保啓史, 貴島孝, 天辰仁彦, 内門泰斗, 喜多芳昭, 盛真一郎, 柳田茂寛, 石神純也, 夏越祥次
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-04-14 – 2016-04-14