Functional analysis of immune checkpoint molecules and the new therapeutic development by targeting their regulation

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10508
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 有上 貴明 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (40527058)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大久保 啓史 鹿児島大学, 附属病院, 医員 (40772223) [Withdrawn] ; 上之園 芳一 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (60398279) ; 夏越 祥次 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70237577)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 癌免疫機構 / PD-L1 / HHLA2 / 免疫チェックポイント分子 / 胃癌

Outline of Annual Research Achievements

現在、臨床に導入されている免疫療法の多くは、免疫チェックポイント分子であるPD-1/PD-L1を標的とした阻害剤が用いられている。一方、標的としている免疫チェックポイント分子は限定的であり、新規分子を標的とした免疫療法の登場も期待されている。そこでliquid biopsyとしても注目されている血液検体を用いてPD-L1と新規免疫チェックポイント分子であるHuman endogenous retrovirus-H long terminal repeat-associating protein 2 (HHLA2)の臨床的意義について検討を行った。対象は、当院にて手術や化学療法などの治療を行った胃癌症例であり、治療前の血液検体を使用した。コントロールとして胃癌細胞株や健常者の血液検体も使用し、血中のPD-L1やHHLA2 mRNA発現を定量RT-PCR解析を用いて評価した。PD-L1の解析では、胃癌細胞株でのPD-L1発現が確認され、胃癌症例は健常者と比較して有意に高値であった。さらにPD-L1発現は、深達度や遠隔転移、ステージと有意に正の相関を示した。またPD-L1高発現群は、低発現群に比較して有意に予後不良であり、多変量解析では独立した予後因子のひとつであった。一方、HHLA2の解析では、胃癌症例は健常者と比較して有意にHHLA2発現が低値であり、深達度や遠隔転移、ステージと有意に負の相関を示した。さらにHHLA2高発現群は、低発現群に比較して有意に予後良好であった。今回の検討で血液中のPD-L1とHHLA2は、宿主の免疫機構に対してそれぞれ抑制的と促進的に作用していることが推測され、HHLA2に関しては新たな免疫療法の標的分子となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Primary Tumor Score Based on Tumor Depth and Length Predicts Prognosis in Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2018)
  • Author(s): ARIGAMI TAKAAKI、UCHIKADO YASUTO、OMOTO ITARU、SASAKI KEN、KITA YOSHIAKI、OWAKI TETSUHIRO、YANAGITA SHIGEHIRO、MORI SHINICHIRO、KURAHARA HIROSHI、OKUMURA HIROSHI、MAEMURA KOSEI、NATSUGOE SHOJI
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 38 Pages: 5447～5452
  • DOI: 10.21873/anticanres.12876
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The association of human endogenous retrovirus-H long terminal repeat-associating protein 2 (HHLA2) expression with gastric cancer prognosis (2018)
  • Author(s): Shimonosono Masataka、Arigami Takaaki、Yanagita Shigehiro、Matsushita Daisuke、Uchikado Yasuto、Kijima Yuko、Kurahara Hiroshi、Kita Yoshiaki、Mori Shinichiro、Sasaki Ken、Omoto Itaru、Maemura Kosei、Uenosono Yoshikazu、Ishigami Sumiya、Natsugoe Shoji
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 22069-22078
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25179
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical significance of primary tumor score determined by tumor depth and size in patients with resectable gastric cancer (2018)
  • Author(s): Haraguchi Naoto、Arigami Takaaki、Uenosono Yoshikazu、Yanagita Shigehiro、Uchikado Yasuto、Mori Shinichiro、Kurahara Hiroshi、Kijima Yuko、Nakajo Akihiro、Maemura Kosei、Ishigami Sumiya、Natsugoe Shoji
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 8512-8520
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23953
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Programmed death-ligand 1 is a promising blood marker for predicting tumor progression and prognosis in patients with gastric cancer (2018)
  • Author(s): Amatatsu Masahiko、Arigami Takaaki、Uenosono Yoshikazu、Yanagita Shigehiro、Uchikado Yasuto、Kijima Yuko、Kurahara Hiroshi、Kita Yoshiaki、Mori Shinichiro、Sasaki Ken、Omoto Itaru、Maemura Kosei、Ishigami Sumiya、Natsugoe Shoji
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 109 Pages: 814～820
  • DOI: 10.1111/cas.13508
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Analysis of PD-L1 Expression and Neutrophil-Lymphocyte Ratio in Peripheral Blood of Gastric Cancer (2018)
  • Author(s): Takaaki Arigami, Masahiko Amatatsu, Shigehiro Yanagita, Daisuke Matsushita, Kosuke Kawagoe, Masataka Shimonosono, Keishi Okubo, Takashi Kijima, Yoshikazu Uenosono, Sumiya Ishigami, Shoji Natsugoe
  • Organizer: 第90回日本胃癌学会総会
• [Presentation] 切除不能・再発胃癌に対する化学療法効果予測因子としてのNeutrophil-Lymphocyte RatioとPlatelet-Lymphocyte Ratioに基づいた血液スコアリングシステムの臨床的意義 (2018)
  • Author(s): 有上貴明, 柳田茂寛, 松下大輔, 川越浩輔, 下之薗将貴, 内門泰斗, 喜多芳昭, 尾本至, 佐々木健, 盛真一郎, 上之園芳一, 夏越祥次
  • Organizer: 第51回制癌剤適応研究会
• [Presentation] 進行胃癌に対するNeutrophil-Lymphocyte RatioとPlatelet-Lymphocyte Ratioの臨床的意義 (2018)
  • Author(s): 有上貴明, 柳田茂寛, 松下大輔, 川越浩輔, 下之薗将貴, 内門泰斗, 尾本至, 佐々木健, 盛真一郎, 喜多芳昭, 田辺寛, 上之園芳一, 石神純也, 夏越祥次
  • Organizer: 第39回癌免疫外科研究会
• [Book] 日本臨床 特集 胃癌―診断・治療の最新知見― 総論 第15版胃癌取扱い規約のポイント (2018)
  • Author(s): 有上貴明, 柳田茂寛, 夏越祥次
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 日本臨床社