Elucidation of mechanism for liver metastasis of colon cancer through IL-6-mediated immunosuppression and its application to development of novel cancer therapy

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10526
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 高橋 典彦 北海道大学, 大学病院, 准教授 (30399894)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武冨 紹信 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70363364) ; 川村 秀樹 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (70645960) ; 崎浜 秀康 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (50533676) [Withdrawn] ; 本間 重紀 北海道大学, 医学研究院, 講師 (30533674) ; 下國 達志 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (30596458) [Withdrawn] ; 吉田 雅 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (70772333) ; 北村 秀光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (40360531)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 大腸がん / 肝転移 / IL-6 / microRNA / PD-L１ / 免疫チエックポイント阻害治療 / 樹状細胞 / キラーT細胞

Outline of Annual Research Achievements

日本人の死亡原因の第一位はがんで、特に大腸がんの発生、罹患率は年々増加をしており、既存の標準治療に加え、新たながん治療の開発が望まれている。本研究では、担がん環境下で産生されるIL-6に着目し、大腸がんの肝転移巣形成における宿主免疫システムへの作用・効果を検討し、新規がん治療法開発への応用を目指した。
はじめにマウス大腸がんCT26細胞株をマウスの脾臓内に投与する大腸がん肝転移モデルを作出し、宿主IL-6欠損条件下では、肝転移巣の形成が著しく抑制され、生存率も延長することを確認した。また、本モデルマウスの肝転移巣において、IL-6欠損下では、成熟型の樹状細胞やエフェクターメモリータイプのキラーT細胞の浸潤が認められた。マウス生体より樹状細胞・マクロファージあるいはキラーT細胞を除去したところ、IL-6欠損による肝転移巣の形成抑制効果が解除された。さらにIL-6欠損下において、抗PD-L1抗体を投与したところ、大腸がん細胞の肝転移巣形成は著しく抑制された。
次に大腸がん患者腫瘍組織の IL-6の発現と生命予後を検討した結果、IL-6を高発現する患者は予後不良であることが分かった。また大腸がん患者の血清検体を使用し、IL-6レベルやがん細胞の悪性化に関連する血清microRNAを探索した。候補microRNAを高発現するヒト大腸がん細胞株を作出し、免疫不全マウスの脾臓に移植するヒト化大腸がん肝転移モデルに使用したところ、血清IL-6レベルの上昇と肝転移巣の形成促進が認められた。
本研究成果は担がん宿主で産生されるIL-6が抗腫瘍免疫を抑制し、肝転移を促進する作用をもつことを示唆することから、IL-6シグナルカスケードの遮断はがん免疫治療において有効な戦略の一つとなり得ることが期待されると考える。

Research Products

• [Journal Article] 担がん生体におけるTh1 免疫の制御による効果的ながん免疫治療 (2018)
  • Author(s): 項慧慧、北村秀光
  • Journal Title: BIO Clinica Volume: 33 Pages: 97-100
• [Journal Article] がん微小環境下における効果的なTh1型免疫の導入によるがん免疫治療法の確立 (2018)
  • Author(s): 北村秀光、項慧慧
  • Journal Title: BIO Clinica Volume: 33 Pages: 67-70
• [Presentation] 担がん生体におけるIL-6を標的とした抗腫瘍免疫システムの改善と新規がん免疫治療への応用 (2019)
  • Author(s): 北村秀光、大野陽介、豊島雄二郎、項慧慧、橋本真一、池尾一穂、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第16回 日本免疫治療学会学術集会 （一般演題）
• [Presentation] IL-6は樹状細胞の機能抑制を介し、大腸がん肝転移を促進する (2018)
  • Author(s): 豊島雄二郎、北村秀光、大野陽介、項慧慧、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第118回 日本外科学会定期学術集会 （一般演題）
• [Presentation] 大腸がんにおける免疫チェックポイント阻害剤の有効症例の拡大を目指した新規がん免疫治療戦略 (2018)
  • Author(s): 大野陽介、北村秀光、豊島雄二郎、木井修平、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、武冨紹信
  • Organizer: 第118回 日本外科学会定期学術集会 （一般演題）
• [Presentation] 担がん生体で産生されるIL-6は肝臓における抗腫瘍免疫を抑制し、転移性大腸がん細胞の肝転移巣形成を促進する (2018)
  • Author(s): 豊島雄二郎、北村秀光、大野陽介、項慧慧、市川伸樹、吉田雅、本間重紀、川村秀樹、高橋典彦、武冨紹信
  • Organizer: 第54回 日本肝癌研究会 （ワークショップ発表）
• [Presentation] IL-6 attenuates function of dendritic cells and effector T cells in tumor-bearing host (2018)
  • Author(s): Kitamura H, Ohno Y, Toyoshima Y, Xiang H, Hashimoto S, Ikeo K, Homma S, Kawamura H, Takahashi N, Taketomi A
  • Organizer: The 37th Sapporo International Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lack of IL-6 in tumor microenvironment augments type-1 anti-tumor immune responses and facilitates efficacy of cancer immunotherapy (2018)
  • Author(s): Yosuke Ohno, Hidemitsu Kitamura, Yujiro Toyoshima, Huihui Xiang, Sumida Kentaro, Kaneumi Shun, Kazuho Ikeo, Shinichi Hashimoto, Shigenori Homma, Hideki Kawamura, Norihiko Takahashi, Akinobu Taketomi
  • Organizer: 第77回 日本癌学会学術総会 （受賞講演）
  • Invited
• [Presentation] IL-6-deficient condition augments anti-tumor effector cells and facilitates the efficacy of cancer immunotherapy (2018)
  • Author(s): ：Kitamura H, Ohno Y, Toyoshima Y, Xiang H, Hashimoto S, Ikeo K, Homma S, Kawamura H, Takahashi N, Taketomi A
  • Organizer: 第47回 日本免疫学会学術集会 （ワークショップ発表）