HER2新規結合分子サイトケラチン19に着目したHER2活性癌の新規治療法

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K10681
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 宗 淳一 岡山大学, 大学病院, 講師 (90559890)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三好 新一郎 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00190827) ; 冨田 秀太 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10372111) ; 佃 和憲 岡山大学, 大学病院, 講師 (20346430) [Withdrawn] ; 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880) ; 山本 寛斉 岡山大学, 岡山大学病院, 助教 (40467733) ; 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (70379840) ; 浅野 博昭 岡山大学, 大学病院, 助教 (70534775) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: HER2 / サイトケラチン19

Outline of Annual Research Achievements

HER2蛋白は、肺癌・乳癌などの腫瘍で活性化している。既存のHER2分子標的薬は効果や薬剤耐性の問題があり、HER2活性化腫瘍への新しい治療戦略が求められている。申請者らは、細胞骨格の中間フィラメントの一つであるサイトケラチン19（CK19）がHER2蛋白に細胞内で直接結合し、HER2蛋白・下流シグナルを活性化することを見出しており、本研究は、HER2-CK19相互結合に注目したHER2活性化腫瘍の治療戦略を開発することを目的とした。初年度は、肺癌におけるHER2-CK19の細胞内局在、HER2-CK19相互活性に関連する遺伝子群の同定を行い、RNA干渉を用いたCK19抑制実験をin vitroで行い、肺癌において一定の腫瘍増殖抑制効果を認めた。今年度は、パスウエイ解析・Gene Set Enrichment解析によりHER2-CK19共発現の関連経路として同定したRAS-Erk経路の抑制実験を、Erk活性化を認めるEGFR-TKI耐性株で行った。また、派生的な研究として、HER2活性腫瘍に対する新規TKIの治療効果を検討した。
１）HER2活性はEGFR-TKI耐性化と関与（Cancer Discov. 2(10): 922-33）し、HER2-CK19共発現の関連経路の一つとしてRAS-Erk経路が同定されたことに着目し、Erk活性化を示したEGFR-TKI耐性株に対し、近年注目されるMEK阻害剤Trametinibの効果を検討し、MEK/PI3Kを同時阻害するcombination療法が有効であることを同定した。
２）HER2分子標的薬（Afatinib）の治療効果を胃癌細胞株でin vitro・ in vivoに検討して報告した。さらにAfatinibの適応を有しない腫瘍において網羅的遺伝子解析によりHER2変異を同定し、その臨床効果を報告した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HER2-CK19共発現に関連するパスウェイとして、RAS-Erk経路・炭素代謝経路を同定し、RAS-Erk経路阻害剤であるMEK阻害とPI3K阻害のcombination療法が、EGFR-TKI耐性株に対して、有効であることを同定した（現在、投稿中）。また、HER2活性型腫瘍に対する新規HER2阻害の治療効果と耐性化について検討し、HER2活性型腫瘍に関する研究を進めることはできたが、HER2-CK19活性に特化した有用な阻害療法の同定までは至っていないため。今後は、さらにドラッグリポジショニング解析を行い、HER2-CK19阻害効果を示す新規薬剤の同定とその効果の検討を試みる。

Strategy for Future Research Activity

申請者らの既報でも、HER2-CK19活性型腫瘍ではErk活性が認められるため、MEK阻害剤および他の阻害剤（PI3K阻害など）とのCombination療法について、EGFR-TKI耐性株のみならず、HER2-CK19活性化腫瘍に対して、その可能性を検討する。また、HER2活性型腫瘍におけるHER2阻害剤に対する薬剤耐性克服に対する取り組みも考慮する。
ドラッグリポジショニング解析・発現解析よりHER2-CK19活性阻害作用に特化した新規候補薬が同定できれば、単剤およびCombination療法を試みて、その効果を検討する。

Causes of Carryover

当初計画どおりに使用していたが、細胞培養試薬を購入するのに不足が生じたため。
次年度の交付額と合わせて、細胞培養試薬を購入する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Antitumor activity of pan-HER inhibitors in HER2-positive gastric cancer. (2018)
  • Author(s): Yoshioka T, Shien K, Namba K, Torigoe H, Sato H, Tomida S, Yamamoto H, Asano H, Soh J, Tsukuda K, Nagasaka T, Fujiwara T, Toyooka S.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 109 Pages: 1166-1176
  • DOI: 10.1111/cas.13546
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic Potential of Afatinib for Cancers with ERBB2 (HER2) Transmembrane Domain Mutations G660D and V659E. (2018)
  • Author(s): Yamamoto H, Toyooka S, Ninomiya T, Matsumoto S, Kanai M, Tomida S, Kiura K, Muto M, Suzawa K, Desmeules P, Kris MG, Li BT, Ladanyi M.
  • Journal Title: Oncologist Volume: 23 Pages: 150-154
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0345
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research