2017 Fiscal Year Research-status Report
HER2新規結合分子サイトケラチン19に着目したHER2活性癌の新規治療法
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16K10681
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
宗 淳一 岡山大学, 大学病院, 講師 (90559890)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三好 新一郎 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00190827)
冨田 秀太 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10372111)
佃 和憲 岡山大学, 大学病院, 講師 (20346430) [Withdrawn]
豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880)
山本 寛斉 岡山大学, 岡山大学病院, 助教 (40467733)
阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (70379840)
浅野 博昭 岡山大学, 大学病院, 助教 (70534775) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | HER2 / サイトケラチン19 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HER2蛋白は、肺癌・乳癌などの腫瘍で活性化している。既存のHER2分子標的薬は効果や薬剤耐性の問題があり、HER2活性化腫瘍への新しい治療戦略が求められている。申請者らは、細胞骨格の中間フィラメントの一つであるサイトケラチン19（CK19）がHER2蛋白に細胞内で直接結合し、HER2蛋白・下流シグナルを活性化することを見出しており、本研究は、HER2-CK19相互結合に注目したHER2活性化腫瘍の治療戦略を開発することを目的とした。初年度は、肺癌におけるHER2-CK19の細胞内局在、HER2-CK19相互活性に関連する遺伝子群の同定を行い、RNA干渉を用いたCK19抑制実験をin vitroで行い、肺癌において一定の腫瘍増殖抑制効果を認めた。今年度は、パスウエイ解析・Gene Set Enrichment解析によりHER2-CK19共発現の関連経路として同定したRAS-Erk経路の抑制実験を、Erk活性化を認めるEGFR-TKI耐性株で行った。また、派生的な研究として、HER2活性腫瘍に対する新規TKIの治療効果を検討した。
１）HER2活性はEGFR-TKI耐性化と関与（Cancer Discov. 2(10): 922-33）し、HER2-CK19共発現の関連経路の一つとしてRAS-Erk経路が同定されたことに着目し、Erk活性化を示したEGFR-TKI耐性株に対し、近年注目されるMEK阻害剤Trametinibの効果を検討し、MEK/PI3Kを同時阻害するcombination療法が有効であることを同定した。
２）HER2分子標的薬（Afatinib）の治療効果を胃癌細胞株でin vitro・ in vivoに検討して報告した。さらにAfatinibの適応を有しない腫瘍において網羅的遺伝子解析によりHER2変異を同定し、その臨床効果を報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HER2-CK19共発現に関連するパスウェイとして、RAS-Erk経路・炭素代謝経路を同定し、RAS-Erk経路阻害剤であるMEK阻害とPI3K阻害のcombination療法が、EGFR-TKI耐性株に対して、有効であることを同定した（現在、投稿中）。また、HER2活性型腫瘍に対する新規HER2阻害の治療効果と耐性化について検討し、HER2活性型腫瘍に関する研究を進めることはできたが、HER2-CK19活性に特化した有用な阻害療法の同定までは至っていないため。今後は、さらにドラッグリポジショニング解析を行い、HER2-CK19阻害効果を示す新規薬剤の同定とその効果の検討を試みる。
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| Strategy for Future Research Activity |
申請者らの既報でも、HER2-CK19活性型腫瘍ではErk活性が認められるため、MEK阻害剤および他の阻害剤（PI3K阻害など）とのCombination療法について、EGFR-TKI耐性株のみならず、HER2-CK19活性化腫瘍に対して、その可能性を検討する。また、HER2活性型腫瘍におけるHER2阻害剤に対する薬剤耐性克服に対する取り組みも考慮する。
ドラッグリポジショニング解析・発現解析よりHER2-CK19活性阻害作用に特化した新規候補薬が同定できれば、単剤およびCombination療法を試みて、その効果を検討する。
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| Causes of Carryover |
当初計画どおりに使用していたが、細胞培養試薬を購入するのに不足が生じたため。
次年度の交付額と合わせて、細胞培養試薬を購入する予定である。
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[Journal Article] Antitumor activity of pan-HER inhibitors in HER2-positive gastric cancer.2018
Author(s)
Yoshioka T, Shien K, Namba K, Torigoe H, Sato H, Tomida S, Yamamoto H, Asano H, Soh J, Tsukuda K, Nagasaka T, Fujiwara T, Toyooka S.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 109
Pages: 1166-1176
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Therapeutic Potential of Afatinib for Cancers with ERBB2 (HER2) Transmembrane Domain Mutations G660D and V659E.2018
Author(s)
Yamamoto H, Toyooka S, Ninomiya T, Matsumoto S, Kanai M, Tomida S, Kiura K, Muto M, Suzawa K, Desmeules P, Kris MG, Li BT, Ladanyi M.
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Journal Title
Oncologist
Volume: 23
Pages: 150-154
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
