2018 Fiscal Year Annual Research Report
Novel therapeutic method for HER2 active cancer focusing on HER2 novel binding molecule cytokeratin 19
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16K10681
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
宗 淳一 岡山大学, 大学病院, 講師 (90559890)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三好 新一郎 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特命教授 (00190827)
冨田 秀太 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10372111)
佃 和憲 岡山大学, 大学病院, 講師 (20346430) [Withdrawn]
豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30397880)
山本 寛斉 岡山大学, 大学病院, 助教 (40467733)
阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840)
浅野 博昭 岡山大学, 大学病院, 助教 (70534775) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | HER2 / サイトケラチン19 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HER2蛋白は、肺癌・乳癌などの腫瘍で活性化している。既存のHER2分子標的薬は効果や薬剤耐性の問題があり、HER2活性化腫瘍への新しい治療戦略が求められている。申請者らは、細胞骨格の中間フィラメントの一つであるサイトケラチン19（CK19）がHER2蛋白に細胞内で直接結合し、HER2蛋白・下流シグナルを活性化することを見出しており、本研究は、HER2-CK19相互結合に注目したHER2活性化腫瘍の治療戦略を開発することを目的とした。2年間で、肺癌におけるHER2-CK19の細胞内局在、HER2-CK19相互活性に関連する遺伝子群の同定を行い、RNA干渉を用いたCK19抑制実験をin vitroで行い、肺癌において一定の腫瘍増殖抑制効果を認めた。パスウエイ解析・Gene Set Enrichment解析によりHER2-CK19共発現の関連経路として同定したRAS-Erk経路の抑制実験を、Erk活性化を認めるEGFR-TKI耐性株で行った。派生的な研究として、HER2活性腫瘍に対する新規TKIの治療効果を検討した(①RAS-Erk経路に着目し、Erk活性化を示したEGFR-TKI耐性株に対し、MEK阻害剤Trametinibの効果を検討し、MEK/PI3Kを同時阻害するcombination療法が有効であることを同定 ②HER2分子標的薬（Afatinib）の治療効果を胃癌細胞株でin vitro・ in vivoに検討 ③Afatinibの適応を有しない腫瘍において網羅的遺伝子解析によりHER2変異を同定し、その臨床効果を報告）。今年度は、さらには派生的な研究を進め、HER2活性型肺癌に対して、汎HER阻害剤Neratinibが有効であることをin vitro・ in vivoに検討し、報告した。
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[Journal Article] Anti-tumor effect of neratinib against lung cancer cells harboring HER2 oncogene alterations.2019
Author(s)
Ogoshi Y, Shien K, Yoshioka T, Torigoe H, Sato H, Sakaguchi M, Tomida S, Namba K, Kurihara E, Takahashi Y, Suzawa K, Yamamoto H, Soh J, Toyooka S.
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Journal Title
Oncology Letters
Volume: 17
Pages: 2729-2736
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Antitumor effect of neratinib in lung cancers harboring HER2 oncogene alterations2018
Author(s)
Yusuke Ogoshi, shinichi Toyooka, Jyunichi Soh, hiromasa Yamamoto, Kazuhiko Shien, Hidejiro torigoe, Hiroki sato, Takahiro Yoshioka, Kei Namba, Yuta Takahashi, and Eisuke Kurihara
Organizer
AACR2018
Int'l Joint Research
