2017 Fiscal Year Research-status Report
骨軟部肉腫の新規起源細胞、ペリサイトの悪性化機構の解明と肉腫治療薬開発への応用
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16K10847
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
佐藤 信吾 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (40462220)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
越智 広樹 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (30582283)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ペリサイト / 骨軟部腫瘍 / 腫瘍起源細胞 / 肉腫発症モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1) 生体におけるペリサイトの多分化能の検証：生体におけるペリサイトの細胞系譜を検討するために、タモキシフェンの投与によりペリサイト由来細胞をtdTomatoで標識できるNG2-CreER; Rosa26-tdTomatoマウスを作出した。そして、このマウスの各組織の凍結切片を作成し、各組織におけるtdTomato陽性細胞の分布を解析した。
2) ペリサイト特異的発癌変異誘導マウスの作成：ペリサイト特異的にp53を欠損させたマウス（NG2-Cre; p53 flox/floxマウス）を作出したところ、生後14か月までに90%以上のマウスが骨肉腫もしくは軟部肉腫を発症した。形成された骨肉腫のほぼ全てが骨芽細胞型骨肉腫であり、軟部肉腫は平滑筋肉腫様の腫瘍であった。また、骨肉腫を発症したマウスの約30％は肺転移も認められた。一方、タモキシフェンの投与によりペリサイト特異的にK-rasの発現亢進とp53の発現低下を誘導できるNG2-CreER; K-ras flox/+; p53 flox/floxマウスも作出した。このマウスの筋肉内にタモキシフェンを投与したところ、投与部に未分化多型肉腫様の軟部肉腫の形成が誘導された。
3) ペリサイトの悪性化に伴う遺伝子発現プロファイルの変化の検討：p53欠損に伴う悪性転化の前後でペリサイトに起こる遺伝子プロファイルの変化をRNA-seq解析にて検討し、肉腫発症に関与する複数のシグナリング経路を同定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り概ね順調に研究は進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
1) ペリサイト特異的発癌変異誘導マウスの作成と解析：ペリサイト特異的pRb欠損マウス（NG2-Cre; pR bflox/floxマウス）に形成された腫瘍の解析については、平成30年度も継続して実施する。
2) In vitroでのペリサイトへの発癌誘導：現在、p53欠損ペリサイト細胞株を樹立中である。平成30年度は、このペリサイト株の形態、分化能、増殖能を検討するとともに、免疫不全マウスの皮下に移植し、肉腫形成能も検討する。
3) ペリサイトの悪性化を誘導するシグナル伝達経路の同定：これまでの研究において、肉腫発症に関与する複数のシグナリング経路を同定した。平成30年度は、その中から肉腫発症に特に重要な経路を明らかにするとともに、その経路の活性化もしくは不活化が肉腫の発症や増殖に与える影響を、in vitroおよび肉腫発症モデルマウスを用いた実験を通して検討する。
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[Journal Article] Cancer-secreted hsa-miR-940 induces an osteoblastic phenotype in the bone metastatic microenvironment via targeting ARHGAP1 and FAM134A2018
Author(s)
Kyoko Hashimoto, Hiroki Ochi, Satoko Sunamura, Nobuyoshi Kosaka, Yo Mabuchi, Toru Fukuda, Kenta Yao, Hiroaki Kanda, Keisuke Ae, Atsushi Okawa, Chihiro Akazawa, Takahiro Ochiya, Mitsuru Futakuchi, Shu Takeda, Shingo Sato
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
Volume: 115(9)
Pages: 2204-2209
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A small molecule PAI-1 inhibitor prevents bone loss by stimulating bone formation in a murine estrogen deficiency-induced osteoporosis model2018
Author(s)
Jin G, Aobulikasimu A, Piao J, Aibibula Z, Koga D, Sato S, Ochi H, Tsuji K, Nakabayashi T, Miyata T, Okawa A, Asou Y.
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Journal Title
FEBS Open Bio
Volume: 8(4)
Pages: 523-532
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cabozantinib and dastinib exert anti-tumor activity in alveolar soft part sarcoma2017
Author(s)
Mukaihara K, Tanabe Y, Kubota D, Akaike K, Hayashi T, Mogushi K, Hosoya M, Sato S,Kobayashi E, Okubo T, Kohsaka S, Saito T, Kaneko K, Suehara Y.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 12(9)
Pages: e0185321
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] がん細胞由来分泌型マイクロRNAによる骨転移微小環境制御機構2018
Author(s)
佐藤 信吾, 橋本 恭子, 越智 広樹, 砂村 聡子, 小坂 展慶, 馬渕 洋, 神田 浩明, 阿江 啓介, 小柳 広高, 赤澤 智宏, 落谷 孝広, 二口 充, 竹田 秀, 大川 淳
Organizer
第1回日本サルコーマ治療研究学会（JSTAR）学術集会
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[Presentation] Cancer-secreted hsa-miR-940 induces osteoblastic phenotype in the bone metastatic microenvironment via targeting ARHGAP1 and FAM134A2017
Author(s)
Kyoko Hashimoto, Hiroki Ochi, Satoko Sunamura, Toru Fukuda, Kenta Yao, Yo Mabuchi, Atsushi Okawa, Chihiro Akazawa, Mitsuru Futakuchi, Shu Takeda, Shingo Sato
Organizer
ERATO/AMED-CREST/PRESTO Joint International Symposium
Int'l Joint Research
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[Presentation] 新規PAI-1阻害剤はマウス骨髄除去モデルにおいて骨形成を促進する2017
Author(s)
Aobulikasimu Alkebaier, 金 光文, 朴 金瑛, Zulipiya Aibibula, 段 孝, 市村 敦彦, 宮田 敏男, 越智 広樹, 佐藤 信吾, 大川 淳, 麻生 義則
Organizer
第32回日本整形外科学会基礎学術集会
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[Presentation] 新規PAI-1阻害薬は閉経後骨粗鬆症モデルの骨密度を回復させる2017
Author(s)
金 光文, 朴 英瑛, Aobulikasimu Alkebaier, Zulipiya Aibibula, 段 孝, 市村 敦彦, 赤堀 浩司, 宮田 敏男, 越智 広樹, 佐藤 信吾, 大川 淳, 麻生 義則
Organizer
第32回日本整形外科学会基礎学術集会
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[Presentation] 神経線維腫症I型に合併した悪性末梢神経鞘腫症例の検討2017
Author(s)
小柳 広高, 松本 誠一, 眞鍋 淳, 下地 尚, 阿江 啓介, 谷澤 泰介, 五木田 茶舞, 澤村 千草, 佐藤 信吾, 船内 雄生, 早川 景子, 高橋 拓也, 大川 淳, 川口 智義
Organizer
第50回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会
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[Presentation] 骨外性粘液型軟骨肉腫の治療成績 35症例における多施設後方視研究2017
Author(s)
五木田 茶舞, 小柳 広高, 谷澤 泰介, 佐藤 信吾, 早川 景子, 船内 雄生, 黒田 浩司, 眞鍋 淳, 松本 誠一, 大川 淳, 下地 尚, 阿江 啓介
Organizer
第50回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会
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[Presentation] 多施設後方視研究で見た骨肉腫の治療成績総括2017
Author(s)
船内 雄生, 松本 誠一, 眞鍋 淳, 下地 尚, 阿江 啓介, 谷澤 泰介, 五木田 茶舞, 佐藤 信吾, 小柳 広高, 早川 景子, 三浪 友輔, 大川 淳
Organizer
第50回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会
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