Glycogen synthase kinase 3beta as a potential therapeutic target in synovial sarcoma and fibrosarcoma

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K10850
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 山本 憲男 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任教授 (90332668)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: GSK-3beta / sarcoma / soft tisuue

Outline of Annual Research Achievements

Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)はグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活性化させる酵素である．本年度も本研究では，軟部肉腫の主要病型である滑膜肉腫と線維肉腫に対するGSK3β阻害剤の治療効果と作用機序について引き続き検討を行った．
細胞株は，腫瘍細胞としてヒト滑膜肉腫細胞（SYO-1, HS-SY-II, SW982），ヒト線維肉腫細胞（HT1080）を，正常細胞（対照）としてヒト線維芽細胞（NHDF）を使用し，GSK3β阻害剤は，GSK3βに特異的に作用するAR-A014418，SB-216763を使用した．
これまで確認を行ってきた，GSK3βが滑膜肉腫と線維肉腫において，CDK-cyclin複合体を介した細胞周期の進行による生存・増殖と，MMP-2を介した浸潤に関連し，GSK3βの発現を抑制することで抗腫瘍効果が得られることを，追試を行い再確認した．特に細胞周期における影響については，フローサイトメトリーでG1アレストが生じていることを確認した．また，アポトーシスの評価にcleaved PARP-1を追加しcleaved caspase-3と同様の結果が得られることをなどを確認した．そしこれまでの結果をまとめ，英文誌にその知見を発表した．
リチウムやシメチジンなど，躁うつ病や胃潰瘍など臨床で広く使用され，安全性の確認されている薬剤がGSK3β活性阻害作用を有することが知られている．未だ有用な分子標的薬がない軟部肉腫の治療において，既に実臨床薬のあるGSK3β阻害薬は，drug repositioningが可能な新規治療薬として，非常に有用であると考えられる．

Research Products

• [Journal Article] Glycogen synthase kinase 3beta as a potential therapeutic target in synovial sarcoma and fibrosarcoma (2020)
  • Author(s): Kensaku Abe, Norio Yamamoto, Takahiro Domoto, Dilireba Bolidong, Katsuhiro Hayashi, Akihiko Takeuchi, Shinji Miwa, Kentaro Igarashi, Hiroyuki Inatani, Yu Aoki, Takashi Higuchi, Yuta Taniguchi, Hirotaka Yonezawa, Yoshihiro Araki, Hisaki Aiba, Toshinari Minamoto, Hiroyuki Tsuchiya
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Pages: 429-440
  • DOI: 10.1111/cas.14271
  • Peer Reviewed / Open Access