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2017 Fiscal Year Research-status Report

希少がんとしての軟部肉腫に対する新規治療標的分子探索のための統合的オミクス解析

Research Project

Project/Area Number 16K10874
Research Institution独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)

Principal Investigator

森岡 秀夫  独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 政策医療企画研究部, 医長 (10230096)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 菊田 一貴  慶應義塾大学, 医学部, 助教 (30383798)
堀内 圭輔  防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 整形外科学, 講師 (30327564) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords希少がん / 軟部肉腫 / 分子標的治療 / オミクス研究 / 化学療法
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、「希少がん」としての軟部肉腫の病態に関する分子機構を明らかにし、既存治療薬の適応拡大および新規治療薬開発の道を開くことを目的とする。軟部肉腫は、局所再発や肺転移・リンパ節転移などの遠隔転移を生じることが多く、このような場合は、化学療法が治療の重要な位置を占める。しかし、1970年代に、軟部肉腫に対する化学療法剤として、ドキソルビシンとイフォスファミドの2剤が導入されて以降、長きにわたり保険承認が得られた新規薬剤は開発されなかった。その理由として、軟部肉腫の希少性から、病態に関わる分子機構の解明が十分になされなかったことが挙げられる。近年、血管新生阻害剤に位置づけられるパゾパニブの開発から始まり、トラベクテジン、エリブリンなど、軟部肉腫に適応を取得した新規薬剤が登場し、本領域の開発研究が本格化している。しかし、他のがん領域と比較すると、圧倒的に少ない治療選択肢であることに違いはなく、予後不良の進行軟部肉腫の患者にとって、まだ福音がもたらされたとは言えない状況である。我々は、これまでに蛍光2次元電気泳動法を用いたタンパク質網羅的解析(プロテオミクス解析)と遺伝子解析を用いて、様々な肉腫の診断・予後予測・化学療法奏功性予測のバイオマーカー・治療標的因子・ドライバー遺伝子の同定を目的に研究を推進してきた。そこで本研究では、軟部肉腫のセンター的役割を担っている当施設および関連施設に蓄積された豊富な臨床検体を用いて、オミクス研究としての網羅的発現解析により軟部肉腫の病態に関わる分子機構を明らかにし、治療標的因子を同定することである。そして、これらの研究結果が、軟部肉腫に対する治療薬開発の一助になることを目的とする。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

平成29年度  転移の有無、予後良好・不良、再発の有無、化学療法奏功性・抵抗性など異なる病態の軟部肉腫臨床検体からタンパク質とRNAの抽出作業を行った。それぞれの病態に関して各10検体ずつを目標としていたが、予後不良例・化学療法抵抗例において検体の集積・蓄積が遅れたため研究全体にやや遅れを生じた。一方で、集積・蓄積が進んでいる予後良好例の検体については、タンパク質とRNAの抽出作業を終了していた 。すべての病態群の検体準備が終わった後に、各々の検体から抽出した等量のタンパク質を混合した内部標準サンプルを作製しCy3で標識し、個別の解析サンプルはCy5で標識しサンプルを混合した後、大型ゲル二次元電気泳動法あるいは分子マトリックス膜電気泳動法で分離し、観察される約5000個のタンパク質スポットの中から軟部肉腫の病態に特徴的なタンパク質スポットを選別した。選別したタンパク質スポットをゲルあるいは膜から切り出しペプチド化し、質量分析装置で測定される精密質量のデータによって、現在タンパク質同定を行っている。mRNAの発現解析はアフィメトリック社の GeneChip Human Genome U133 Pus 2.0 Arrayを用いて行う。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度  予後不良例および化学療法抵抗性を含むすべての病態群から抽出したタンパク質を大型ゲル二次元電気泳動法あるいは分子マトリックス膜電気泳動法で分離し、観察された約5000個のタンパク質スポットの中から軟部肉腫の病態に特徴的なタンパク質スポットを選別を進め、選別したタンパク質スポットをゲルあるいは膜から切り出しペプチド化し、質量分析装置で測定される精密質量のデータによってタンパク質同定をおこなう。mRNAの発現解析はアフィメトリック社の GeneChip Human Geno me U133 Pus 2.0 Arrayを用いて進める。バイオマーカーや治療標的として有用性が予測されるタンパク質に関しては、その抗体を作製し代表症例のパラフィンブロックを用いて免疫染色を行い、有用性の検証を行う。この場合、発現の有無のみならず、腫瘍全体の発現分布を検討し、腫瘍の浸潤先進部位と中心部の差異についての確認も行う。

Causes of Carryover

(理由)転移の有無、予後良好・不良など異なる病態のすべての軟部肉腫臨床検体群からタンパク質の抽出を行う予定であったが。予後不良群と化学療法抵抗群の検体集積が不足していたため解析に後れを生じた。
(使用計画)現在、すべての臨床検体群からタンパク質の抽出が終わっており、サンプル調整を行い大型ゲル二次元電気泳動法あるいは分子マトリックス膜電気泳動法で分離し、観察される約5000個のタンパク質スポットの中から軟部肉腫の病態に特徴的なタンパク質スポットを選別している。順次、選別したタンパク質スポットをゲルあるいは膜から切り出しペプチド化し、質量分析装置で測定される 精密質量のデータによってタンパク質同定を行う。臨床的にバイオマーカーや治療標的因子として有用性が予想されるタンパク質に関しては、抗体を作製し、臨床検体のパラフィンブロックを用いて免疫染色を行い検証を進める予定である。mRNAの発現解析はアフィメトリック 社の GeneChip Human Genome U133 Pus 2.0 Arrayを用い、全RNAから逆転写酵素を用いてcDNAを作成し、in vitroでの転写でビオチンを標識したcDNAを精製する。近年の次世代シークエンサーの普及により、遺伝子パネルを用いた解析も追加し、ドライバー遺伝子の同定も追加する予定である。次年度は、以上を目標に研究を進める予定である。

  • Research Products

    (22 results)

All 2017

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 12 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Preoperatively determining the margins of subcutaneous malignant soft tissue tumours using contrast-enhanced ultrasonography2017

    • Author(s)
      Oguro Sota、Kikuta Kazutaka、Sasaki Aya、Okuma Kiyoshi、Matsumoto Shunsuke、Sugiura Hiroaki、Morioka Hideo、Nakamura Masaya、Matsumoto Morio、Jinzaki Masahiro
    • Journal Title

      Journal of Medical Ultrasonics

      Volume: 45 Pages: 385~388

    • DOI

      10.1007/s10396-017-0826-1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Wide-spread ignorance on the treatment of subcutaneous malignant tumors; a questionnaire-based study2017

    • Author(s)
      Kikuta Kazutaka、Nakayama Robert、Yamaguchi Sayaka、Nishiwaki Yuuji、Susa Michiro、Nishimoto Kazumasa、Horiuchi Keisuke、Nakamura Masaya、Matsumoto Morio、Morioka Hideo
    • Journal Title

      Japanese Journal of Clinical Oncology

      Volume: 48 Pages: 130~134

    • DOI

      10.1093/jjco/hyx184

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Impact of geriatric factors on surgical and prognostic outcomes in elderly patients with soft-tissue sarcoma2017

    • Author(s)
      Tsuda Yusuke、Ogura Koichi、Kobayashi Eisuke、Hiruma Toru、Iwata Shintaro、Asano Naofumi、Kawai Akira、Chuman Hirokazu、Ishii Takeshi、Morioka Hideo、Kobayashi Hiroshi、Kawano Hirotaka
    • Journal Title

      Japanese Journal of Clinical Oncology

      Volume: 47 Pages: 422~429

    • DOI

      10.1093/jjco/hyx016

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Efficacy of Trabectedin in Patients with Advanced Translocation‐Related Sarcomas: Pooled Analysis of Two Phase II Studies2017

    • Author(s)
      Takahashi Mitsuru、Takahashi Shunji、Araki Nobuhito、Sugiura Hideshi、Ueda Takafumi、Yonemoto Tsukasa、Morioka Hideo、Hiraga Hiroaki、Hiruma Toru、Kunisada Toshiyuki、Matsumine Akihiko、Shimura Masashi、Kawai Akira
    • Journal Title

      The Oncologist

      Volume: 22 Pages: 979~988

    • DOI

      10.1634/theoncologist.2016-0064

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Factors associated with the decision of operative procedure for proximal femoral bone metastasis: Questionnaire survey to institutions participating the Bone and Soft Tissue Tumor Study Group of the Japan Clinical Oncology Group2017

    • Author(s)
      Araki Nobuhito、Tanaka Kazuhiro、Katagiri Hirohisa、Kunisada Toshiyuki、Hiruma Toru、Hiraga Hiroaki、Morioka Hideo、Nishida Yoshihiro、Abe Satoshi、Watanuki Munenori、Morii Takeshi、Sugiura Hideshi、Yoshida Yukihiro、Yokoyama Koichiro、Shimose Shoji、Iwamoto Yukihide
    • Journal Title

      Journal of Orthopaedic Science

      Volume: 22 Pages: 938~945

    • DOI

      10.1016/j.jos.2017.05.012

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Discoidin, CUB and LCCL domain-containing protein 2 (DCBLD2) is a novel biomarker of myxofibrosarcoma invasion identified by global protein expression profiling2017

    • Author(s)
      Kikuta Kazutaka、Kubota Daisuke、Yoshida Akihiko、Qiao Zhiwei、Morioka Hideo、Nakamura Masaya、Matsumoto Morio、Chuman Hirokazu、Kawai Akira、Kondo Tadashi
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics

      Volume: 1865 Pages: 1160~1166

    • DOI

      10.1016/j.bbapap.2017.06.023

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Preoperative evaluation of renal cell carcinoma patients with bone metastases on risks for blood loss, performance status and lethal event2017

    • Author(s)
      Yoshiyama Akira、Morii Takeshi、Susa Michiro、Morioka Hideo、Kobayashi Eisuke、Asano Naofumi、Mori Tomoaki、Anazawa Ukei、Watanabe Itsuo、Takeuchi Katsuhito、Kushima Yu、Aoyagi Takayuki、Ichimura Shoichi
    • Journal Title

      Journal of Orthopaedic Science

      Volume: 22 Pages: 924~930

    • DOI

      10.1016/j.jos.2017.07.006

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Metastasis of Renal Cell Carcinoma to the Trapezium2017

    • Author(s)
      Nakagawa Rumi、Susa Michiro、Nakayama Robert、Watanabe Itsuo、Horiuchi Keisuke、Toyama Yoshiaki、Nakamura Masaya、Matsumoto Morio、Morioka Hideo
    • Journal Title

      The Journal of Hand Surgery (Asian-Pacific Volume)

      Volume: 22 Pages: 262~265

    • DOI

      10.1142/S0218810417720212

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Extraskeletal Chondroma of the Index Finger: A Case Report2017

    • Author(s)
      Saito Masato、Nishimoto Kazumasa、Nakayama Robert、Kikuta Kazutaka、Nakamura Masaya、Matsumoto Morio、Morioka Hideo
    • Journal Title

      Case Reports in Oncology

      Volume: 10 Pages: 479~484

    • DOI

      10.1159/000477237

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Efficacy of pazopanib for recurrent desmoid tumors in kamilial adenomatous polyposis patients.2017

    • Author(s)
      Susa M, Horiuchi K, Sekita T, Nakayama R, Morioka H, Chiba K
    • Organizer
      22nd Connective Tissue Oncology Society Meeting.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Treatment of soft tissue sarcoma in patients age 80 year or older.2017

    • Author(s)
      Susa M, Horiuchi K, Sato C, Chiba K, Nakayama R, Watanabe I, Morioka H
    • Organizer
      22nd Connective Tissue Oncology Society Meeting.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Discoidun, CUB and LCCL domain-containing protein 2 (DCBLD2) is a novel biomarker ofI myxofibrosarcoma invasion identified by global protein expression profiling.2017

    • Author(s)
      Kikuta K, Nakamura M, Matsumoto M, Kubota D, Kondo T, Yoshida A, Chuman H, Kawai A, Morioka H
    • Organizer
      22nd Connective Tissue Oncology Society Meeting.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Forty-eight Cases of Leiomyosarcoma of Bone in Japan: A Multicenter Study from the Japanese Musculoskeletal Oncology Group.2017

    • Author(s)
      Mori T, Nakayama R, Endo M, Kobayashi E, Kawai A, Ueda T, Morioka H
    • Organizer
      19th International Society of Limb Salvage General Meeting.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A Histological Positive Margin after Surgery Is Correlated with High Local Re-recurrence Rate in Patients with Recurrent Myxofibrosarcoma.2017

    • Author(s)
      Kikuta K, Nakayama R, Yoshida A, Sasaki A, Kameyama K, Chuuman H, Kawai A, Nakamura M, Matsumoto M, Morioka H
    • Organizer
      19th International Society of Limb Salvage General Meeting.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Clinical Outcome of Ten Cases of Lipoblastoma.2017

    • Author(s)
      Sekita T, Nakayama R, Kikuta K, Horiuchi K, Susa M, Nakamura M, Matsumoto M, Morioka H
    • Organizer
      19th International Society of Limb Salvage General Meeting.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Limb Salvage Surgery Using a Ceramic Spacer for Pediatric Bone Sarcomas.2017

    • Author(s)
      Saito M, Nakayama R, Susa M, Sekita T, Kikuta K, Nakamura M, Matsumoto M, Morioka H
    • Organizer
      19th International Society of Limb Salvage General Meeting. Kanazawa. Japan. 2017.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Therapeutic Potential of a Novel TRAF2 and NCK-Interacting Protein Kinase Inhibitor against Osteosarcoma.2017

    • Author(s)
      Hirozane T, Masuda M, Goto N, Kobayashi E, Horiuchi K, Matsumoto M, Nakamura M, Morioka H, Sawa M, Yamada T
    • Organizer
      19th International Society of Limb Salvage General Meeting.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Efficacy of FDG-PET in the Detection of Local Recurrence after Limb Salvage Surgery Using Metal Implants.2017

    • Author(s)
      Sekita T, Nakayama R, Kikuta K, Horiuchi K, Susa M, Nakamura M, Matsumoto M, Morioka H
    • Organizer
      19th International Society of Limb Salvage General Meeting.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Three Cases of Recurrent Sacral Chordomas Treated with Computed Tomography-guided Percutaneous Cryoablation.2017

    • Author(s)
      Nakayama RT, Sekita T, Oguro S, Kikuta K, Yashiro H, Inoue M, Nakatsuka S, Nakamura M, Matsumoto M, Morioka H
    • Organizer
      19th International Society of Limb Salvage General Meeting.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Preoperative Evaluation of Renal Cell Carcinoma Patients with Bone Metastases on Risks for Blood Loss, Performance Status and Lethal Event.2017

    • Author(s)
      Morii T, Yoshiyama A, Susa M, Morioka H, Kobayashi E, Asano N, Mori T, Anazawa U, Takeuchi K, Ichimura S
    • Organizer
      19th International Society of Limb Salvage General Meeting.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Nomograms Predicting Distant Metastases and Overall Survival after Neoadjuvant Chemotherapy and Surgery for Patients with Non-metastatic Osteosarcoma: A Multi-institutional Study.2017

    • Author(s)
      Ogura K, Fujiwara T, Jeon DG, Cho WH, Hiraga H, Ishii T, Yonemoto T, Kamoda H, Ozaki T, Kozawa E, Nishida Y, Morioka H, Hiruma T, Kakunaga S, Ueda T, Araki N, Naka N, Tsuda Y, Kawano H, Kawai A
    • Organizer
      19th International Society of Limb Salvage General Meeting.
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 基本手術手技 良性骨腫瘍に対する手術・悪性骨腫瘍に対する手術,2017

    • Author(s)
      森岡秀夫
    • Total Pages
      353
    • Publisher
      中山書店
    • ISBN
      978-4-521-73255-8

URL: 

Published: 2018-12-17  

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