2019 Fiscal Year Annual Research Report
The role of mitophagy in the therapy of CO-releasing molecule against acute respiratory distress syndrome
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16K10972
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| Research Institution | Okayama Prefectural University |
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Principal Investigator |
高橋 徹 岡山県立大学, 保健福祉学部, 教授 (40252952)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森松 博史 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30379797)
清水 裕子 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (80423284)
荻野 哲也 岡山県立大学, 保健福祉学部, 教授 (90252949)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 出血性ショック / 蘇生後急性肺傷害 / 炎症 / アポトーシス / インフラマソーム / CO遊離分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
出血性ショックでは、一旦、蘇生に成功しても肺に炎症反応が惹起され、急性呼吸窮迫症候群に陥ることがある。現在、肺保護換気療法などの保存的療法はあるものの、炎症反応そのものを抑制する決め手となる薬物療法は未だない。一方、一酸化炭素(CO)は有毒ガスであるが、極低濃度では抗炎症作用を有することが
報告されている。
私たちもラット出血性ショック蘇生モデルを用いて250 ppm,3時間のCO吸入が蘇生後急性肺傷害を軽減することを報告した。このCO濃度は極めて低濃度であり、ラットになんら副作用をもたらさなかったが、血中COヘモグロビン濃度がヒトで有害反応を起こしうるレベルまで上昇していた。最近、この問題を解決するために水に溶解させると微量のCOを遊離するCO遊離分子が開発された。
そこで、本研究では出血性ショック蘇生モデルにCO遊離分子を投与し蘇生後急性肺傷害に対する治療効果を検討した。肺組織所見やwet/dry比、肺胞蛋白濃度は、蘇生後に有意な悪化を認めたが、CO遊離分子投与で改善した。CO遊離分子は、炎症性サイトカインやTUNEL染色陽性細胞、アポトーシス実行因子：カスペース-3の発現を抑制し、抗炎症性サイトカインIL-10の発現を増加させることにより、抗炎症、抗アポトーシス的に作用した。また、CO遊離分子による血行動態や酸素化への有害作用は認めなかった。さらに、令和元年度には、CO遊離分子が炎症のプラットフォーム：インフラマソーム活性化に及ぼす影響について検討した。その結果、CO遊離分子はインフラマソーム活性化の指標であるIL-1betaの肺での遺伝子発現、蛋白発現を抑制した。以上より、ラット出血性ショック蘇生後急性肺傷害モデルで、CO遊離分子の投与は抗炎症、抗アポトーシス作用を介して肺傷害を軽減することが明らかとなった。
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