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2018 Fiscal Year Research-status Report

癌細胞選択的破壊「硼素膀胱局所動注+中性子照射」による新規膀胱温存療法

Research Project

Project/Area Number 16K11033
Research InstitutionOsaka Medical College

Principal Investigator

東 治人  大阪医科大学, 医学部, 教授 (40231914)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 稲元 輝生  大阪医科大学, 医学部, 准教授 (20330087)
宮武 伸一  大阪医科大学, 医学部, 特別職務担当教員(教授) (90209916)
鈴木 実  京都大学, 複合原子力科学研究所, 教授 (00319724)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2021-03-31
Keywords膀胱温存 / 浸潤癌 / BOAI / BNCT
Outline of Annual Research Achievements

「研究の目的」骨盤内領域に極めて高濃度の薬物を投与する“血流塞栓膀胱動脈選択的動脈内投与法(baloon occluded arterial infusion: BOAI法)”と 癌細胞を選択的に死滅させる標的粒子線治療“硼素中性子捕捉療法(BNCT)”を併用することによって、①膀胱全摘の適応である局所浸潤性膀胱癌に対して副作用を殆ど認めない新規膀胱温存療法を確立すること、② 転移性膀胱癌症例に対してこれまでの抗癌剤治療に比較して副作用が極めて少ない新規治療を開発すること、を目的としている。
「研究内容」
BNCT法は、癌細胞選択的に取り込まれる硼素化合物を予め投与しておき、熱中性子線を照射することにより、硼素を殆ど取り込まない正常細胞は障害されないが、硼素を多く取り込んだ癌細胞では細胞内部で硼素と熱中性子の核反応が生じ、核反応により発生した高エネルギーが癌細胞を選択的に破壊する、「正常組織温存+癌細胞選択的破壊治療」である。本治療法の大きな利点は、核反応により発生する粒子は飛距離10ミクロン以下のため、周囲細胞に影響を及ぼさず、硼素を取り込んだ癌細胞のみを選択的に破壊できることであり、また、本治療の成否は、いかに十分量の硼素化合物を癌細胞に選択的に集積させるかにかかっている。そこで我々は、1) 膀胱周囲組織に極めて高濃度の硼素化合物を投与可能とする“BOAI法”(血流塞栓用バルーン付カテーテルを用いて膀胱動脈選択的に硼素化合物を動脈内投与する)を用いて、2)膀胱癌細胞、特に核内に選択的に集積、移行するべく特殊加工した“膀胱癌細胞親和性硼素化合物”を作成、投与することによって、膀胱癌細胞により選択的に高濃度の硼素化合物を取り込ませ、癌細胞を選択的に破壊するBOAI-BNCT法を考案した。3)中性子源として “加速器BNCT”が本学に設置され実践的な臨床治療開始する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

A 膀胱癌細胞に親和性を持つ“膀胱癌細胞親和性硼素化合物”の開発
以下①②の内容で膀胱癌細胞親和性硼素化合物の開発を進めている。
①硼素化合物BSHへの核移行シグナルの付加(BSH-NLSの作成): BSHのS-H基を開きリンカーを介してNLSを結合する ② BSH-NLSのTF-PEG-Lipへの包埋: 径50 micrometer のliposome を作成し、その内部にBSH-NLSおよびH2Aを含有させ、表面をPEGおよびtransferrin でcoating したliposome(TF-PEG-liposome-BSH-NLS)を作成する。H2Aはinfluenza virus 由来のhemaglutinin-2 subunitペプチドであり、エンドゾームよりの放出を促進し、リポソーム内にH2Aを同時に包埋することにより細胞内導入効率を100倍以上高める事が期待される。
B in vitro: BNCT治療における抗腫瘍効果の判定:尿路上皮癌を組織型とする膀胱癌細胞株 T24、および、腺癌を組織型とする膀胱癌細胞株UMUC3(腺癌)、そして非癌細胞株CRL-2096にそれぞれ膀胱癌細胞親和性硼素化合物を加えて培養した後、中性子照射を行い colony forming assay、MTT-assay などを用いて癌細胞選択的な細胞障害効果を確認している。照射実験は日本原子力研究開発機構研究4号炉(JRR4)を利用している。

Strategy for Future Research Activity

以下、A-Cを予定している。
A「マウス膀胱癌モデルを用いたin vivo におけるBOAI-BNCT療法の膀胱癌選択的治療効果の確認」 マウス膀胱癌モデルを用いて通常静脈投与に比較して、BOAI法による膀胱癌細胞への硼素化合物の取りこみ増加、および、BNCT治療による殺細胞効果の向上を確認する。2) マウス膀胱癌BOAIモデルを用いて組織型の異なる膀胱癌(尿路上皮癌、および、腺癌)に対するBNCT治療効果を検討し、これまでの大阪医大式膀胱温存療法で治療効果が得られなかった腺癌に対するBOAI-BNCTの治療効果を確認する。
B 「マウスビジュアル膀胱癌転移モデルを用いた、BNCT療法の治療効果の検討」 1) 膀胱癌細胞株T24のゲノム内にLuciferase発現遺伝子を導入したFSR-T24を作成し、これをマウスに静脈内投与することによって“転移の部位、状態が目で見てわかる、マウスビジュアル膀胱癌転移モデル”を確立する。2) このモデルに硼素化合物を静注投与し、各転移巣における硼素化合物の取り込み状況をKUR-BSH定量システムを用いて定量する、(転移巣の大きさを目で見て測定可能であり、治療効果と副作用を同時に判定しつつ生存期間の延長も検討できる。
C 「ビーグル犬膀胱癌モデルにおける、BOAI-BNCT膀胱温存療法の有効性と安全性の検討」 1)ビーグル犬膀胱癌モデル:生後6か月のビーグル犬にMethyl-N-nitrosourea(MNU)を膀胱内注入後、BBNを週6回連日経口投与することによって浸潤性膀胱癌モデルを作成する。2) 血流塞栓用バルーン付カテーテルを用いて膀胱、および、膀胱周囲組織に極めて高濃度の硼素化合物を投与し、膀胱癌組織、および、正常粘膜、それぞれの組織におけるBSH濃度をICP-AESを用いて測定する(癌細胞に選択的に取り込まれることを確認)。

  • Research Products

    (20 results)

All 2019 2018

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Synthetic miR-143 Exhibited an Anti-Cancer Effect via the Downregulation of K-RAS Networks of Renal Cell Cancer Cells In Vitro and In Vivo.2019

    • Author(s)
      Takai T、 Tsujino T, Yoshikawa Y, Inamoto T, Sugito N, Kuranaga Y, Heishima K, Soga T, Hayashi K, Miyata K, Kataoka K, Azuma H, Akao Y.
    • Journal Title

      Mol Ther.

      Volume: S1525-0016(19) Pages: 30090-5.

    • DOI

      doi: 10.1016/j.ymthe.2019.03.004

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Are there any metastases to the chest in non-muscle-invasive bladder cancer patients on follow-up computed tomography?2018

    • Author(s)
      Juri H、Koyama M, Azuma H, Narumi Y.
    • Journal Title

      Int Urol Nephrol.

      Volume: 50(10) Pages: 1771-8

    • DOI

      doi: 10.1007/s11255-018-1952-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Tetramodal therapy using balloon-occluded arterial infusion of anticancer agents, the Azuma regimen, for lymph node-involved bladder cancer2018

    • Author(s)
      Azuma Haruhito、Inamoto Teruo、Takahara Kiyoshi、Ibuki Naokazu、Nomi Hayahito、Komura Kazumasa、Uehara Hirofumi、Minami Koichiro、Yamamoto Kazuhiro、Narumi Yoshifumi
    • Journal Title

      International Journal of Oncology

      Volume: 54(1) Pages: 167-76

    • DOI

      DOI: 10.3892/ijo.2018.4619

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] hibition controls aggressive prostate tumors deficient in Y-linked histone demethylase KDM5D.2018

    • Author(s)
      Komura K、Yoshikawa Y, Shimamura T, Chakraborty G, Gerke TA, Hinohara K, Chadalavada K, Jeong SH, Armenia J, Du SY, Mazzu YZ, Taniguchi K, Ibuki N, Meyer CA, Nanjangud GJ, Inamoto T, Lee GM, Mucci LA, Azuma H, Sweeney CJ, Kantoff PW.
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: 128(7) Pages: 2979-95.

    • DOI

      doi: 10.1172/JCI96769. Epub 2018 Jun 4

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Effect of Systematic Conversion to Generic Mycophenolate Mofetil2018

    • Author(s)
      Hirano H、Matsunaga T, Maenosonoa R,Taniguchia S,Ueharaa H,Nomia H,Kanoa Y,Fujiwara Y, Ichihashi A, Kobayashia D,Tsutsumia T,Komura K,Ibukia N,Inamoto T,Matsumura H,Ashida H,Azuma H.
    • Journal Title

      Transplant Proc.

      Volume: 50(10) Pages: 3255-7.

    • DOI

      doi: 10.1016/j.transproceed.2018.04.064. Epub 2018 May 4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 新規膀胱温存療法 OMC-Regimenの治療成績2019

    • Author(s)
      東 治人
    • Organizer
      第2回 京葉泌尿器癌研究会
    • Invited
  • [Presentation] Aberrant Error-Prone DNA Damage Repair as a Potential Therapeutic Target in Advanced Urothelial Carcinoma.2019

    • Author(s)
      Komura K , Inamoto T, Uehara H, Ibuki , Minami K, Tsujino T, Azuma H.
    • Organizer
      EAU2019
  • [Presentation] バルーン塞栓動脈内抗癌剤投与法(BOAI)によるシスプラチン投与と血液透析とを併用する集学的治療2018

    • Author(s)
      東 治人
    • Organizer
      第18回日本Men's Health 医学会
    • Invited
  • [Presentation] 局所注入によるがん治療と抗がん薬曝露対策2018

    • Author(s)
      東 治人
    • Organizer
      第56回日本癌治療学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] NIBCに対する膀胱温存療法25年の経過報告2018

    • Author(s)
      東 治人
    • Organizer
      高知尿路悪性腫瘍研究会2018
    • Invited
  • [Presentation] Risk stratification by means of treatment phase related factors predicts resistance-free survival in patients with CRPC treated by ARTs.2018

    • Author(s)
      Inamnoto T,Ibuki N, Komura K,Minami K,Takai T,Uchimoto T, Saito K ,Tanda N ,Tsujino T , Matsunaga T,Yoshikawa Y , Hirano H, Nomi H,Azuma H.
    • Organizer
      16th UAA Congress2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] DNA replication stress by the loss of male specific histone demethylase ‘KDM5D’ in aggressive prostate cancer2018

    • Author(s)
      Kazumasa Komura , Teruo Inamoto , Naokazu Ibuki , Christopher J. Sweeney , Haruhito Azuma , Philip W. Kantoff.
    • Organizer
      AUA 2018 Annual Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Expanding the donor pool : Experience of living kidney transplantation from very old aged donor in our center.2018

    • Author(s)
      HiranoH,Maenosono R, Matsunaga T, Uehara H,Nomi H,Kano Y,Fujiwara Y, Taniguchi S,Tsutsumi T,Ichihashi A, Kobayashi D,Ohkita K, Hayashi K,Komura K,Ibuki N,Inamoto T, Azuma H.
    • Organizer
      TTS 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthetic Lethal Approach Exploiting DNA Replication Stress in Aggressive Prostate Cancer Deficient in JARID1D.2018

    • Author(s)
      Kazumasa Komura , Teruo Inamoto ,Naokazu Ibuki, Christopher J. Sweeney , Philip W. Kantoff , Haruhito Azuma .
    • Organizer
      第56回日本癌治療学会学術集会
  • [Presentation] Evaluation of the safety and short term effects of Pembrolizumab in patients with chemotherapy resistant metastatic urothelial carcinoma.2018

    • Author(s)
      Ibuki N,Inamoto T,Ohkita K, Hayashi K, Kojima A,Komura K, Uehara H, Hirano H, Noumi H,Azuma H.
    • Organizer
      第56回日本癌治療学会学術集会
  • [Presentation] Importance of periodic examinations after transplants ; a case of pulmonary cryptococcosis after kidney transplantation.2018

    • Author(s)
      Hirano H, Fujiwara Y, Minami K,Kano Y, Taniguchi S, Uehara H,Ibuki N, Nomi H, Inamoto T, Azuma H.
    • Organizer
      ATW 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 膀胱癌におけるKLF4とPTBP1を介したmicroRNA-145とワーバーグ効果の関係性2018

    • Author(s)
      南 幸一郎,小村 和正,伊夫貴 直和,稲元 輝生,能見 勇人,東 治人.
    • Organizer
      16th UAA Congress2018
  • [Presentation] Evaluation of hemoglobin dynamics in relation to efficacy of second-generation anti-androgens in patients with castrate-resistant prostate cancer2018

    • Author(s)
      稲元 輝生、伊夫貴直和、小村 和正、小林大介、市橋淳、谷口俊理、堤岳之、松永 知久、能見 勇人、東 治人.
    • Organizer
      第106回日本泌尿器科学会総会
  • [Presentation] Moderated Poster 2(Management of ureteral obstruction)2018

    • Author(s)
      稲元 輝生、東 治人.
    • Organizer
      第106回日本泌尿器科学会総会
  • [Presentation] Bladder preservation therapy for localized muscle-invasive bladder cancer2018

    • Author(s)
      稲元 輝生 ,東 治人.
    • Organizer
      日本泌尿器腫瘍学会 第4回学術集会

URL: 

Published: 2019-12-27  

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