2017 Fiscal Year Research-status Report
膀胱知覚受容機構の解明とその応用に基づく新規治療標的の探索
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16K11039
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
井川 靖彦 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (40159588)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
本間 之夫 東京大学, 医学部附属病院, 登録診療員 (40165626)
宮嵜 英世 帝京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80323666)
相澤 直樹 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (80595257)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 排尿機能学 / 過活動膀胱 / 膀胱痛 / 排尿筋低活動 / TRPチャネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１．下部尿路閉塞（BOO)による過活動膀胱（OAB）雄性ラットモデルを用いて、in vivo膀胱求心性神経活動測定を行い、その膀胱求心性神経活動の特徴を解析した。その結果、BOOラットにおいて、膀胱伸展刺激受容求心性神経活動（SAA)は、Adelta線維の活動が低下しており、かつ、膀胱の微小収縮（microcontraction)に同期して、Adelta線維、C線維ともに間欠的にその活動性が増強することが確認できた（雑誌論文 Aizawa N, et al, Sci Rep 2017）。
２．さらに、BOO/OABモデルラットに選択的α1A阻害薬であるsilodosinを慢性投与すると、膀胱の微小収縮を抑制し、同時に微小収縮に伴う両線維の活動性の増強も抑制することを明らかにした（雑誌論文 Aizawa N, et al, Neurourol Urodyn 2018）。
３．選択的TRPM8阻害薬であるKPR-2579は、低体温を誘発しない用量で、酢酸膀胱内注入によって誘発される膀胱伸展刺激受容C線維の病的活動亢進を抑制しうることを明らかにし、選択的TRPM8阻害薬が、膀胱知覚過敏に対する治療薬の候補となることを示した（雑誌論文 Aizawa N, et al, Neurourol Urodyn 2018）。
４．ハンナ型間質性膀胱炎（HIC）患者の膀胱粘膜生検標本では、Toll-like receptor 7 (TLR7) の発現が増強していることを明らかにし、TLR7刺激薬である Loxoribineをマウスの膀胱内に注入すると、膀胱炎とそれに伴う頻尿・膀胱痛様行動が惹起され、TLR7拮抗薬である Hydroxychloroquine を前投与するとこれらの反応は抑制されることを示した。TLR7拮抗薬はHICの新規治療薬候補として期待しうることを示した（雑誌論文 Ichihara K, et al, Pain 2017）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TRPA1ノックアウト（KO）マウスおよびTRPM2KOマウスを用いた膀胱機能解析実験とTRPM2下部尿路閉塞/過活動膀胱（BOO/OAB）モデルラットを用いた検討は順調に進捗している。TLR7刺激免疫性膀胱炎マウスモデルに関する検討も一定の成果が得られた。他方、排尿筋低活動（DU）モデルラットの確立は、当初予定していた骨盤神経牽引法では安定した病態が得られなかったため、内腸骨動脈結紮による膀胱虚血法と膀胱過伸展による神経障害法を追加試行したが、いずれの方法も、再現性が良いDUモデルを確立するには至らなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、BOO/OABラットモデルを用いて、現在、臨床で使用されているβ3作動薬の膀胱求心性神経活動に対する作用を評価するとともに、BOOに伴う膀胱の微小収縮の発現に関与が示唆されているRohA/Rho-kinase pathwayに着目して、Rho-kinase阻害薬の作用についても検討する予定でである。さらに、昨年度の検討で明らかになったBOO/OABモデルラットの膀胱でのTRPA1発現増大に注目し、同モデルラットに、選択的TRPA1阻害薬であるHC-030031を経静脈的に投与または膀胱内持続注入投与し、覚醒下膀胱内圧測定を行い、膀胱機能に対する効果を検証する予定である。
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