2017 Fiscal Year Research-status Report
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16K11494
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| Research Institution | Matsumoto Dental University |
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Principal Investigator |
上原 俊介 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (90434480)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 泰浩 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 教授 (20264252)
細矢 明宏 北海道医療大学, 歯学部, 准教授 (70350824)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 破骨細胞 / Wnt |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、Wnt5a-Ror2シグナルの破骨細胞骨吸収活性に対する役割を解析し、その下流で、セリン/スレオニンキナーゼであるprotein kinase N3 (Pkn3)が活性化されることを見出した。平成28年度に、Pkn3遺伝子欠損マウス(Pkn3 KOマウス）の骨を解析し、骨吸収の低下により骨量が増加していることを明らかにした。平成29年度は、Ror2シグナルの病態時における重要性を明らかにするため、破骨細胞特異的Ror2欠損マウス（Ror2 cKOマウス）を用いて以下の実験を実施した。関節炎のモデルとして抗2型コラーゲン抗体誘導関節炎（collagen antibody-induced arthritis; CAIA）モデルを、また、エストロゲン欠乏による骨量減少のモデルである卵巣切除（ovariectomy; OVX）を採用した。
CAIAモデルの実験において、関節炎の指標となる四肢の腫れは、コントロールマウスとRor2 cKOマウスの間に有意な差は認められなかった。しかし、マイクロCTを用いて骨を解析すると、Ror2 cKOマウスで、骨破壊が有意に抑制されていた。骨吸収マーカーである血清CTXもRor2 cKOマウスで有意に低下しており、骨吸収の抑制が骨破壊の抑制につながっていると考えられる。
OVXの実施による体重の増加及び卵巣の委縮について、コントロールマウスとRor2 cKOマウスの間に有意な差は認められなかった。しかし、マイクロCTを用いて骨を解析すると、コントロールマウスでは、OVXにより顕著に骨量が低下していたが、Ror2 cKOマウスでは骨量の低下が軽度であった。
これらの病態時における骨吸収にもWnt5a-Ror2シグナルが関与することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた、病態時におけるRor2 cKOマウスの骨の解析について、ほぼ遂行することが出来たため。
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| Strategy for Future Research Activity |
Pkn3に対する阻害作用が報告されている化合物が複数存在するので、それらの化合物が実際に破骨細胞の骨吸収活性を抑制するかをin vitroの実験で調べる。実際に阻害効果が確認された化合物について、OVXによる骨量減少を抑制できるか、in vivo実験により明らかにする。
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| Causes of Carryover |
病態モデルでの骨量の変化について、当初予定していたよりも少ない頭数のマウスで有意差のあるデータが得られたため。
次年度に使用するPkn3阻害活性が報告されている試薬の購入費用に充てる予定である。
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[Journal Article] A Jak1/2 inhibitor, baricitinib, inhibits osteoclastogenesis by suppressing RANKL expression in osteoblasts in vitro.2017
Author(s)
Murakami K, Kobayashi Y, Uehara S, Suzuki T, Koide M, Yamashita T, Nakamura M, Takahashi N, Kato H, Udagawa N and Nakamura Y
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 12
Pages: e0181126
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Protein kinase N3 promotes bone resorption by osteoclasts in response to Wnt5a-Ror2 signaling.2017
Author(s)
Uehara S, Udagawa N, Mukai H, Ishihara A, Maeda K, Yamashita T, Murakami K, Nishita M, Nakamura T, Kato S, Minami Y, Takahashi N and Kobayashi Y
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Journal Title
Sci Signal
Volume: 10
Pages: eaan0023
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The HIV co-receptor CCR5 regulates osteoclast function.2017
Author(s)
Lee JW, Hoshino A, Inoue K, Saitou T, Uehara S, Kobayashi Y, Ueha S, Matsushima K, Yamaguchi A, Imai Y, Iimura T
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 8
Pages: 2226
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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