2018 Fiscal Year Research-status Report
脳内ドーパミン神経の脱落により生じる低体重の機序解明
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16K13050
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
石橋 仁 北里大学, 医療衛生学部, 教授 (50311874)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
緒形 雅則 北里大学, 医療衛生学部, 講師 (20194425)
川島 麗 北里大学, 医療衛生学部, 講師 (70392389)
濱田 幸恵 北里大学, 医療衛生学部, 助教 (00399320)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 生理学 / 神経科学 / 脳・神経 / 環境生理学 / 栄養学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病は、高齢になると発病率が増加する疾病で、脳内ドーパミン神経の脱落によって発症する。これまで、運動障害に関しては多くの研究がなされ、ドーパミン不足による大脳基底核神経回路の機能変調が運動障害の原因であることがわかっている。しかし、体重減少など運動機能以外の症状に関してはほとんど研究が進んでいない。研究代表者は、最近、脳内ドーパミン神経を脱落させたラットが低体重になることを見出した。これまでの予備実験から、このラットは胃腸の運動機能が低下して低体重となっているのではないかと考えている。しかし、脳内ドーパミン神経の脱落が消化管機能に与える影響や、体重減少のメカニズムは全く不明である。そこで、本研究では、幼若期にカテコールアミン神経毒である 6-OHDAを脳内に投与して、成熟するまで育てた脳内ドーパミン神経を脱落させたラットを用い、ドーパミン神経の脱落が胃腸機能に与える影響を明らかにするとともに、体重減少のメカニズムを解明することを目的に研究を遂行している。
平成２９年度にはケトン食の餌を使用することにより体重増加傾向がみられたので、平成３０年度は、研究開始当初から行っているマイクロ浸透圧ポンプを用いた種々のホルモンの効果を検討するとともに、ケトン食についてもその効果について検証を行った。ケトン食とは、餌に含まれる糖質を減少させる一方、脂質やタンパク質を多く含む餌である。これまでの検討から、生後７週齢くらいから正常食との体重差が生じる可能性が示唆されており、今後はケトン食を与える時期についても検討したいと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度の計画は、高脂肪ケトン食、高タンパク質ケトン食、など餌の種類を変更して体重に与える影響を検討する計画であったが、高脂肪ケトン食のみしか検討できなかった。本研究は脳内ドーパミン神経を薬剤（６－ＯＨＤＡ）により脱落させたラットを使用するものであるが、２０１８年７月～１１月に作製したラットは十分にドーパミン神経が脱落しなかった。２０１８年１２月にはドーパミン神経の脱落 が不十分となった原因を解明したものの、高脂肪ケトン食のさらなる検証のみしか行うことができず、高タンパク質ケトン食の効果を検証できなかった。これらのことから本研究の進捗状況はやや遅れていると判断した。そのため、研究期間を延長することにより当初の目的を達成したいと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に引き続き、生後５日目以内にドーパミン神経毒である6-OHDAを脳内に投与して脳内ドーパミン神経を傷害して成長させたラットを用いる。また、昨年度まで行った浸透圧ポンプを用いたスクリーニングを継続し、脳内ドーパミン神経脱落による体重減少の原因に関するあらゆる可能性について検討を行う。昨年度は、モデル動物の作成が失敗に終わる期間があり、高脂肪をベースとしたケトン食（糖質ゼロ食）の効果のみしか検討できなかったので、本年度は、高タンパク質をベースとしたケトン食の影響や餌の形状（ペレット状、固形）の影響についても検証する。なお、食餌の摂取量とカロリー摂取量との関連も含め検討する予定である。また、発達時期のどの段階でケトン食の効果があるのかについても、ケトン食を与える時期を変更することにより検証する。さらに、この現象の責任部位を明らかにするため、食の種類を変更した際や断食を行った際の腸管運動機能や脳内のcFos発現等についても検証を行う。以上の項目に関して検討を行い、効果が認められた処置に関して、生化学的手法や電気生理学的手法を用いてそのメカニズムを明らかにするとともに生理学的意義を明らかにする。長期の薬物投与が必要な場合は、マイクロ浸透圧ポンプを用いた検討を行うが、中枢への薬物投与が必要な場合には、中枢カテーテルを用いて中枢への直接投与を行う。浸透圧ポンプでは不都合な場合には、高分子ポリマーELVAXを用いた徐放性投与を行う。
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| Causes of Carryover |
本研究は脳内ドーパミン神経を薬剤（６－ＯＨＤＡ）により脱落させたラットを使用するものであるが、２０１８年７ 月～１１月に作製したラットは十分にドーパミン神経が脱落しなかった。２０１８年１２月にはドーパミン神経の脱落 が不十分となった原因を解明したものの、当初計画の遂行に想定以上に時間を要することとなった。このため、期間を延長して当初の研究目的を達成するための実験を実施する。具体的には、高タンパク質をベースとしたケトン食の影響や餌の形状（ペレット状、固形）の影響についても検証するとともに、食餌の摂取量とカロリー摂取量との関連も含め検討する予定である。また、発達時期のどの段階でケトン食の効果があるのかについても、ケトン食を与える時期を変更することにより検証する。さらに、この現象の責任部位を明らかにするため、食の種類を変更した際や断食を行った際の腸管運動機能や脳内のcFos発現等についても検証を行う。以上の項目に関して検討を行い、効果が認められた処置に関して、生化学的手法や電気生理学的手法を用いてそのメカニズムを明らかにするとともに生理学的意義を明らかにする。長期の薬物投与が必要な場合は、マイクロ浸透圧ポンプを用いた検討を行うが、中枢への薬物投与が必要な場合には、中枢カテーテルを用いて中枢への直接投与を行う。
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