2017 Fiscal Year Annual Research Report
Synthetic lethality induced by arctigenin through engineering tumor tissue microenvironment
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16K14619
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
江角 浩安 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70160364)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 低酸素 / 微少環境 / vascular normalization / synthetic lethality / 微少環境改変による増感 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルクチゲニン投与による腫瘍低酸素の減少を、低酸素応答性ルシフェラーゼ遺伝子およびピモニダゾール染色で検討した。ヒト大腸がんLS174T, ヒト膵がんSuit2とMiapaca2ゼノグラフトで明確であった。その効果は、腫瘍体積で補正しても明瞭で、また腫瘍体積への影響が顕著ではない投与開始２週間以内でも、有意に認められた。メタボローム解析でも組織中乳酸の減少、TCAサイクル中間産物のプロフィールから好気的代謝の増加が窺われた。Gd-DTPAを用いたMRIで血液組織灌流を調べ血液灌流の増加が確認できた。走査電子顕微鏡を用いた構造解析や免疫組織学的解析で腫瘍血管網の正常化が認められた。血管網正常化のメカニズムを、血管新生、血管新生抑制因子遺伝子発現解析で検討した。Tie2, Angiopoietin、ANGPTL4など複数の遺伝子発現が変化することが明らかになった。低酸素改善による治療効果の増強効果（組織レベルのsynthetic lethality）を、X線治療モデル、CPT-11をはじめ作用の異なる７種の抗がん剤化学療法モデルで行った。X線治療では、Miapaca2細胞を用いた。相乗効果は顕著であった。治療前の低酸素イメージングによる低酸素の程度と12-20Gy１回照射による腫瘍縮小効果は逆相関し、効果増強が低酸素改善によると考えられた。化学療法でもCPT-11、ゲムシタビン、オキザリプラチンなど作用が異なる７種の抗がん剤でも顕著であった。CPT-11併用療法で薬力学的解析をすると、CPT-11の腫瘍組織濃度が増加し、血流の改善、組織間圧の低下などによる薬剤送達の改善が観察された。加えて低酸素改善によりCPT-11の抗腫瘍効果自体が増強し、顕著な抗腫瘍効果を来したと考えられる。今後は、ヒトでの臨床試験を目指す。
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[Journal Article] Metabolic determinants of sensitivity to phosphatidylinositol 3-kinase pathway inhibitor in small-cell lung carcinoma.2018
Author(s)
Makinoshima H, Umemura S, Suzuki A, Nakanishi H, Maruyama A, Udagawa H, Mimaki S, Matsumoto S, Niho S, Ishii G, Tsuboi M, Ochiai A, Esumi H, Sasaki T, Goto K, Tsuchihara K.
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Journal Title
Cancer Res
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Colorectal tumors require NUAK1 for protection from oxidative stress.2018
Author(s)
Port JLF, Muthalagu N, Raja M, Ceteci F, Monteverde T, Kruspig B, Hedley A, Kalna G, Lilla S, Neilson L, Brucoli M, Gyuraszova K, Tait-Mulder J, Mezna M, Svambaryte S, Bryson A, Sumpton D, McVie A, Nixon C, Drysdale M, Esumi H, Murray GI, Sansom OJ, Zanivan S, Murphy DJ.
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Journal Title
Cancer Discov.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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